[LIBRO] PEDIATRIC CRITICAL CARE. 6º Edición

 

Descarga el libro en: DESCARGAR

No olvides visitar la barra lateral, y estudia los Diplomados Online que RELAPED tiene para ti.

[LIBRO] MANUAL HARRIET LANE DE PEDIATRÍA. 22º Edición

 

Descargar a través de: DESCARGAR

[ARTÍCULO CIENTÍFICO] Perfil inmunitario del tejido adiposo de jóvenes con obesidad y asma

 

Cita: Reichenbach, A,  O'Brien, W,  Duran, S, et al.  Immune profile of adipose tissue from youth with obesity and asthma. Pediatric Obesity.  2023;e13078. doi:10.1111/ijpo.13078

[UPTODATE] Otitis media aguda en niños: Manifestaciones clínicas y diagnóstico

INTRODUCCIÓN

La otitis media aguda (OMA) es un problema común en niños y representa una gran proporción de las prescripciones de antibióticos pediátricos.

TERMINOLOGÍA

- Efusión del oído medio (EOM)*: Líquido en la cavidad del oído medio; la EOM ocurre tanto en OMA como en otitis media con efusión (OME).

- Otitis media aguda*: Infección bacteriana aguda del líquido del oído medio; también llamada otitis media supurativa.

- Otitis media con efusión (OME)*: Líquido en el oído medio que no está infectado; también llamado otitis media serosa, secretoria o no supurativa.

La OMA y la OME son parte de un espectro continuo; la OME frecuentemente precede al desarrollo de OMA o sigue a su resolución.

ANATOMÍA DEL OÍDO MEDIO

El oído medio es una cavidad entre el canal auditivo externo y el oído interno que contiene la cadena osicular (figura 1). El nervio facial atraviesa la pared medial del oído medio. El oído medio es contiguo con la trompa de Eustaquio, ático (epitímpano) y células aéreas mastoideas.

La membrana timpánica está dividida en cuatro cuadrantes: una línea trazada a lo largo del manubrio del martillo divide los cuadrantes anterior y posterior, y una línea a través del umbo divide los cuadrantes superior e inferior (figura 2). La pars flaccida es la pequeña porción de la membrana timpánica por encima del proceso lateral del martillo; es más gruesa y menos tensa que el resto de la membrana timpánica. El resto de la membrana timpánica (la pars tensa) es más delgada que la pars flaccida y está suspendida del anillo timpánico fibroso.

El oído medio normal está aireado y la membrana timpánica normal está intacta, ligeramente convexa, translúcida y móvil (imagen 1).

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Otitis media aguda:

Los síntomas de OMA en niños incluyen dolor de oído, frotamiento del oído, pérdida de audición y drenaje del oído. La fiebre ocurre en un tercio a dos tercios de los niños con OMA, aunque una temperatura >40°C (104°F) es inusual sin bacteriemia u otro foco de infección.

El dolor de oído es la queja más común y el mejor predictor de OMA. Sin embargo, el dolor de oído y otros síntomas relacionados con el oído no siempre están presentes. En un estudio prospectivo de 335 episodios consecutivos de OMA, el dolor de oído estuvo ausente en el 17 por ciento. La OMA sin quejas de dolor de oído ocurrió con más frecuencia en niños menores de dos años (que pueden no ser capaces de quejarse de dolor de oído) que en niños mayores (25 versus 7 por ciento). Otras causas de dolor de oído, pérdida de audición y otorrea en niños se discuten por separado.

Los niños pequeños con OMA, especialmente los lactantes, pueden presentar síntomas y signos inespecíficos (por ejemplo, fiebre, irritabilidad, sueño alterado o inquieto, mala alimentación/anorexia, vómitos, diarrea). Los síntomas de OMA pueden solaparse con los de la infección del tracto respiratorio superior sin OMA o pueden ser sutiles o ausentes. La falta de especificidad de los síntomas en niños pequeños hace que el diagnóstico sea desafiante y subraya la importancia de la otoscopia, que también es desafiante en niños pequeños.

Complicaciones de la OMA:

Los niños con complicaciones de OMA pueden presentar hallazgos relacionados con la complicación, incluyendo:

- Hinchazón postauricular y protrusión del pabellón auditivo (imagen 2A-B) son característicos de mastoiditis.

- Síntomas vestibulares (por ejemplo, mareo, vértigo, problemas de equilibrio y motor) con o sin tinnitus o nistagmo pueden estar relacionados con laberintitis, mastoiditis o colesteatoma.

- Parálisis de nervios craneales (por ejemplo, nervio facial, nervio abducens) pueden estar relacionados con mastoiditis aguda, petrositis, colesteatoma o complicaciones intracraneales.

- Signos meníngeos, déficits de nervios craneales y/o hallazgos neurológicos focales pueden estar relacionados con complicaciones intracraneales (por ejemplo, meningitis, absceso cerebral, absceso epidural o subdural, trombosis del seno lateral o cavernoso). Estas complicaciones se discuten en revisiones temáticas individuales.

EVALUACIÓN OTOSCÓPICA

La evaluación otoscópica es necesaria para el diagnóstico de OMA.

Procedimiento:

- Eliminación de cerumen: El cerumen obstructivo debe ser eliminado del canal externo para asegurar una visión clara de la membrana timpánica. El cerumen se elimina de manera más práctica y conveniente bajo visión directa.

- Equipo:

  - Un otoscopio con una fuente de luz adecuada (por ejemplo, una bombilla halógena con un brillo ≥100 candelas/pie [1000 lux]) y una batería completamente cargada; se prefiere un otoscopio neumático con una cabeza redonda porque proporciona el mejor sello para la otoscopia neumática (imagen 3).

  - Espéculos auriculares de varios tamaños; se debe usar el tamaño más grande que se ajuste cómodamente a la parte cartilaginosa del canal auditivo externo (un espéculo de 4 mm funcionará para la mayoría de los niños); el diámetro exterior del espéculo puede aumentarse colocando un pequeño pedazo de tubo de goma alrededor de la punta.

  - Bulbo y tubo insuflador; el sistema neumático debe ser revisado periódicamente para detectar fugas ocluyendo la punta del espéculo con un dedo y apretando el bulbo de goma para ver si se siente resistencia.

- Evaluación de la membrana timpánica: Cada cuadrante de la membrana timpánica (figura 2) debe ser evaluado sistemáticamente para evaluar posición, movilidad, translucidez, color y otros hallazgos (por ejemplo, niveles aire-líquido, perforación, bolsas de retracción, colesteatoma). La movilidad de la membrana timpánica puede ser evaluada con otoscopia neumática. La evaluación sistemática de la membrana timpánica y la otoscopia neumática son desafiantes, especialmente en niños pequeños que pueden no cooperar con el examen.

- Otoscopia neumática: La otoscopia neumática puede ser dolorosa en niños con OMA. No es necesaria en niños con membranas timpánicas abultadas porque todas las membranas timpánicas abultadas tienen movilidad disminuida o ausente. La otoscopia neumática crea presiones positivas y negativas dentro del canal auditivo externo usando el bulbo insuflador del otoscopio. Se crea una presión positiva cuando se comprime el bulbo insuflador y una presión negativa cuando se libera. Es esencial un sello hermético entre el espéculo y el canal auditivo externo. La movilidad de la membrana timpánica se visualiza mejor en el cuadrante posterosuperior o en la pars flaccida, donde la membrana timpánica es más complaciente (figura 2). La membrana timpánica se aleja del observador con presión positiva y se acerca al observador con presión negativa. La movilidad se describe como normal, ausente, disminuida o aumentada. Cuando hay alta presión negativa en la cavidad del oído medio, la membrana timpánica puede estar máximamente retraída e incapaz de alejarse del observador con presión positiva. La movilidad de una membrana timpánica retraída puede evaluarse creando presión negativa en el canal auditivo externo. El otoscopio debe ser retirado del canal externo y comprimir el bulbo. Después de comprimir el bulbo, se vuelve a insertar el otoscopio en el canal externo. Cuando se asegura el sello, se libera el bulbo, creando una presión negativa, lo que permite que la membrana timpánica retraída se mueva hacia el observador en una posición neutral.

- Otoscopia digital: La otoscopia digital, que está en uso más frecuente desde 2015, incorpora una cámara de alta resolución en el otoscopio o endoscopio para permitir la fotografía o videografía. Hay disponibles varias marcas de otoscopios digitales. Ninguno de los dispositivos permite la otoscopia neumática. Un tipo de dispositivo se conecta a un smartphone para crear un otoscopio digital que proporciona imágenes similares a las que se ven a través de un otoscopio convencional; estos dispositivos típicamente usan espéculos grandes, requieren eliminación de cerumen y pueden ser incómodos de usar ya que el smartphone funciona como el mango del otoscopio. Otro otoscopio digital utiliza un espéculo delgado para eludir o atravesar el cerumen para proporcionar una vista de la membrana timpánica. Las imágenes grabadas pueden ser vistas en la pantalla táctil ampliada del otoscopio o cargadas a una computadora para su ampliación y revisadas por uno o varios observadores (incluidos los cuidadores). Esta es una de las principales ventajas de estos dispositivos que permite la observación concurrente con fines de instrucción y diagnóstico de una imagen "fija" para "estudiar". Los dispositivos otoscópicos digitales abordan uno de los principales desafíos del examen del oído en niños pequeños, que es la documentación. Un estudio ha demostrado una mayor concordancia entre los aprendices y los supervisores cuando se utiliza el otoscopio digital en comparación con el otoscopio tradicional. Si el uso de la otoscopia digital mejorará el diagnóstico de la OMA y reducirá el uso innecesario de antibióticos requiere un estudio adicional. Las habilidades otoscópicas, incluyendo la interpretación precisa de los hallazgos, pueden mejorarse a través del entrenamiento.

Hallazgos de la membrana timpánica:

En niños con OMA, los hallazgos clásicos del examen incluyen un oído medio lleno de líquido y una membrana timpánica que está abultada, opaca, amarilla o blanca y tiene movilidad disminuida o ausente con otoscopia neumática, si se realiza otoscopia neumática. Sin embargo, esta constelación de hallazgos no siempre está presente.

- Membrana timpánica abultada: Una membrana timpánica abultada es la característica distintiva de la OMA y diferencia la OMA de la otitis media con efusión (OME). Una membrana timpánica abultada indica tanto inflamación aguda como efusión del oído medio (EOM, y por lo tanto movilidad disminuida o ausente). El abultamiento es primero aparente en el área posterosuperior, donde la membrana timpánica es más complaciente (figura 2). Cuando la membrana timpánica está abultada, el mango del martillo está oscurecido. La membrana timpánica puede aparecer llena en lugar de abultada cuando hay menores cantidades de líquido infectado en el oído medio. En un gran estudio que correlaciona los hallazgos del examen de otoscopia con los resultados de la miringotomía (como herramienta diagnóstica para la OMA), el valor predictivo de una membrana timpánica abultada osciló entre 83 y 99 por ciento. En otro estudio que correlaciona los hallazgos del examen con el diagnóstico de OMA por otoscopistas experimentados, el 92 por ciento de los niños con OMA tenía una membrana timpánica abultada en comparación con ninguno de los niños con OME o sin efusión. En estos estudios, la OMA era improbable cuando la membrana timpánica estaba en una posición neutral o retraída. Cuando la membrana timpánica está retraída, el mango del martillo parece acortarse y el proceso lateral se vuelve más prominente y parece estar más cerca del otoscopio. La retracción de la membrana timpánica es una característica de la OME.

- Perforación aguda con otorrea purulenta: Una perforación aguda con otorrea purulenta establece el diagnóstico de OMA siempre que se excluya la otitis externa.

- Movilidad disminuida o ausente: La movilidad disminuida o ausente de la membrana timpánica es un signo de MEE, siempre que el sello sea hermético durante la otoscopia neumática. La movilidad disminuida también puede ocurrir con la miringoesclerosis de la membrana timpánica.

- Membrana timpánica nublada u opaca: La membrana timpánica, o una parte de ella, puede aparecer nublada u opaca cuando hay líquido en el oído medio. Este hallazgo no ayuda a diferenciar la OMA de la OME.

- Color de la membrana timpánica: Una membrana timpánica blanca o amarillo pálido indica pus en la cavidad del oído medio, un signo de OMA. El líquido del oído medio que no está infectado, generalmente aparece de color ámbar, gris o azul.

- Otros hallazgos: Otros hallazgos pueden indicar inflamación (aguda o crónica), MEE (infectado o no infectado) y complicaciones o secuelas de la OMA.

TIMPANOMETRÍA Y REFLECTOMETRÍA ACÚSTICA:

La timpanometría y la reflectometría acústica pueden utilizarse para confirmar la presencia de líquido en el oído medio.

DIAGNÓSTICO:

Se requieren criterios diagnósticos estrictos para distinguir la OMA de la otitis media con efusión (OME). No se puede subestimar la importancia de un diagnóstico preciso de la OMA. Un diagnóstico preciso previene el uso excesivo de antibióticos, lo que lleva al desarrollo de organismos resistentes.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

La principal consideración en el diagnóstico diferencial de la OMA es la otitis media con efusión (OME). 

Otitis media con efusión (OME): La efusión del oído medio con movilidad disminuida y opacificación o nubosidad de la membrana timpánica ocurre tanto en la OMA como en la OME. Aunque la distinción entre OMA y OME puede ser difícil porque son parte de un espectro continuo, otros hallazgos otoscópicos pueden ser útiles.

Otras condiciones: Otras condiciones comparten algunas de las características otoscópicas y no otoscópicas de la OMA, pero la historia clínica y el examen físico deberían distinguir fácilmente estas condiciones de la OMA.

- Enrojecimiento de la membrana timpánica: El enrojecimiento de la membrana timpánica puede ser causado por congestión vascular debido al llanto, fiebre alta, infección del tracto respiratorio superior con congestión e inflamación de la mucosa que recubre todo el tracto respiratorio, trauma y/o eliminación del cerumen.

- Movilidad disminuida o ausente de la membrana timpánica: Además de la OMA y la OME, la movilidad disminuida o ausente de la membrana timpánica puede ser causada por la miringoesclerosis y la alta presión negativa en la cavidad del oído medio.

- Dolor de oído: El dolor de oído puede ser causado por otitis externa, trauma en el oído, infecciones de garganta, cuerpos extraños o síndrome de articulación temporomandibular.

**Conclusión**:

El diagnóstico preciso y oportuno de la otitis media aguda es esencial para proporcionar el tratamiento adecuado y evitar complicaciones. La otoscopia sigue siendo la herramienta principal para el diagnóstico, y se deben interpretar correctamente los hallazgos otoscópicos en el contexto de los síntomas clínicos. El uso indebido de antibióticos no solo es ineficaz, sino que también conduce al desarrollo de resistencias bacterianas. Por lo tanto, es crucial diferenciar entre la OMA y otras afecciones del oído medio, como la OME.

REFERENCES

1. Schwartz RH, Rodriguez WJ, Brook I, Grundfast KM. The febrile response in acute otitis media. JAMA 1981; 245:2057.
2. Niemela M, Uhari M, Jounio-Ervasti K, et al. Lack of specific symptomatology in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1994; 13:765.
3. Kontiokari T, Koivunen P, Niemelä M, et al. Symptoms of acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1998; 17:676.
4. Bluestone CD, Klein JO. Diagnosis. In: Otitis Media in Infants and Children, 4th ed, BC Decker, Hamilton, ON 2007. p.147.
5. Hayden GF, Schwartz RH. Characteristics of earache among children with acute otitis media. Am J Dis Child 1985; 139:721.
6. Laine MK, Tähtinen PA, Ruuskanen O, et al. Symptoms or symptom-based scores cannot predict acute otitis media at otitis-prone age. Pediatrics 2010; 125:e1154.
7. McCormick DP, Jennings K, Ede LC, et al. Use of symptoms and risk factors to predict acute otitis media in infants. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2016; 81:55.
8. Heikkinen T, Ruuskanen O. Signs and symptoms predicting acute otitis media. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149:26.
9. McCormick DP, Lim-Melia E, Saeed K, et al. Otitis media: can clinical findings predict bacterial or viral etiology? Pediatr Infect Dis J 2000; 19:256.
10. Rothman R, Owens T, Simel DL. Does this child have acute otitis media? JAMA 2003; 290:1633.
11. Bales CB, Sobol S, Wetmore R, Elden LM. Lateral sinus thrombosis as a complication of otitis media: 10-year experience at the children's hospital of Philadelphia. Pediatrics 2009; 123:709.
12. Barriga F, Schwartz RH, Hayden GF. Adequate illumination for otoscopy. Variations due to power source, bulb, and head and speculum design. Am J Dis Child 1986; 140:1237.
13. Kaleida PH. The COMPLETES exam for otitis. Contemp Pediatr 1997; 14:93.
14. Pelton SI. Otoscopy for the diagnosis of otitis media. Pediatr Infect Dis J 1998; 17:540.
15. Cavanaugh RM Jr. Obtaining a seal with otic specula: must we rely on an air of uncertainty? Pediatrics 1991; 87:114.
16. Shaikh N, Hoberman A, Kaleida PH, et al. Videos in clinical medicine. Diagnosing otitis media--otoscopy and cerumen removal. N Engl J Med 2010; 362:e62.
17. Kleinman K, Psoter KJ, Nyhan A, et al. Evaluation of digital otoscopy in pediatric patients: A prospective randomized controlled clinical trial. Am J Emerg Med 2021; 46:150.
18. Pichichero ME. Can Machine Learning and AI Replace Otoscopy for Diagnosis of Otitis Media? Pediatrics 2021; 147.
19. Silva AB, Hotaling AJ. A protocol for otolaryngology-head and neck resident training in pneumatic otoscopy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1997; 40:125.
20. Eavey RD, Santos JI, Arriaga MA, et al. An education model for otitis media care field-tested in Latin America. Otolaryngol Head Neck Surg 1993; 109:895.
21. Karma PH, Sipila MM, Kayaja MJ, Penttila MA. Pneumatic otoscopy and otitis media: The value of different tympanic membrane findings and their combinations. In: Recent advances in otitis media: proceedings of the Fifth International Symposium, Lim DJ, Bluestone CD, Klein JO, et al (Eds), Decker, Burlington, Ontario 1993. p.41.
22. Karma PH, Penttilä MA, Sipilä MM, Kataja MJ. Otoscopic diagnosis of middle ear effusion in acute and non-acute otitis media. I. The value of different otoscopic findings. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1989; 17:37.
23. Shaikh N, Hoberman A, Kaleida PH, et al. Otoscopic signs of otitis media. Pediatr Infect Dis J 2011; 30:822.
24. Shaikh N, Hoberman A, Rockette HE, Kurs-Lasky M. Development of an algorithm for the diagnosis of otitis media. Acad Pediatr 2012; 12:214.
25. Tähtinen PA, Laine MK, Ruohola A. Prognostic Factors for Treatment Failure in Acute Otitis Media. Pediatrics 2017; 140.
26. Hoover H, Roddey OF. The overlooked importance of tympanic membrane bulging. Pediatrics 2005; 115:513; author reply 513.
27. Lieberthal AS, Carroll AE, Chonmaitree T, et al. The diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2013; 131:e964.
28. Jones WS, Kaleida PH. How helpful is pneumatic otoscopy in improving diagnostic accuracy? Pediatrics 2003; 112:510.
29. Isaacson G. Acute Otitis Media and the Crying Child. Pediatr Infect Dis J 2016; 35:e399.
30. Rosenfeld RM, Shin JJ, Schwartz SR, et al. Clinical Practice Guideline: Otitis Media with Effusion (Update). Otolaryngol Head Neck Surg 2016; 154:S1.
31. Chan J, Raju S, Nandakumar R, et al. Detecting middle ear fluid using smartphones. Sci Transl Med 2019; 11.
32. Sabharwal V, Pelton SI. User-friendly smartphone detection of middle ear fluid. J Pediatr 2020; 220:264.
33. Helenius KK, Laine MK, Tähtinen PA, et al. Tympanometry in discrimination of otoscopic diagnoses in young ambulatory children. Pediatr Infect Dis J 2012; 31:1003.
34. Laine MK, Tähtinen PA, Helenius KK, et al. Acoustic reflectometry in discrimination of otoscopic diagnoses in young ambulatory children. Pediatr Infect Dis J 2012; 31:1007.
35. Wald ER. To treat or not to treat. Pediatrics 2005; 115:1087.
36. Pichichero ME. Acute otitis media: Part I. Improving diagnostic accuracy. Am Fam Physician 2000; 61:2051.
37. Dowell SF, Marcy SM, Phillips WR, et al. Otitis media--principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 101:165.
38. Hoberman A, Paradise JL. Acute otitis media: diagnosis and management in the year 2000. Pediatr Ann 2000; 29:609.
39. Buznach N, Dagan R, Greenberg D. Clinical and bacterial characteristics of acute bacterial conjunctivitis in children in the antibiotic resistance era. Pediatr Infect Dis J 2005; 24:823.
40. Block SL, Hedrick J, Tyler R, et al. Increasing bacterial resistance in pediatric acute conjunctivitis (1997-1998). Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:1650.
41. Bodor FF. Conjunctivitis-otitis syndrome. Pediatrics 1982; 69:695.
42. Bingen E, Cohen R, Jourenkova N, Gehanno P. Epidemiologic study of conjunctivitis-otitis syndrome. Pediatr Infect Dis J 2005; 24:731.
43. Murphy TF, Faden H, Bakaletz LO, et al. Nontypeable Haemophilus influenzae as a pathogen in children. Pediatr Infect Dis J 2009; 28:43.
44. Van Dyke MK, Pirçon JY, Cohen R, et al. Etiology of Acute Otitis Media in Children Less Than 5 Years of Age: A Pooled Analysis of 10 Similarly Designed Observational Studies. Pediatr Infect Dis J 2017; 36:274.
45. McCormick DP, Saeed KA, Pittman C, et al. Bullous myringitis: a case-control study. Pediatrics 2003; 112:982.
46. Kotikoski MJ, Kleemola M, Palmu AA. No evidence of Mycoplasma pneumoniae in acute myringitis. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:465.
47. Merifield DO, Miller GS. The etiology and clinical course of bullous myringitis. Arch Otolaryngol 1966; 84:487.
48. Roberts DB. The etiology of bullous myringitis and the role of mycoplasmas in ear disease: a review. Pediatrics 1980; 65:761.
49. Hahn HB Jr, Riggs MW, Hutchinson LR. Myringitis bullosa. Clin Pediatr (Phila) 1998; 37:265.
50. Palmu AA, Kotikoski MJ, Kaijalainen TH, Puhakka HJ. Bacterial etiology of acute myringitis in children less than two years of age. Pediatr Infect Dis J 2001; 20:607.
51. Kotikoski MJ, Palmu AA, Nokso-Koivisto J, Kleemola M. Evaluation of the role of respiratory viruses in acute myringitis in children less than two years of age. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:636.
52. Hausdorff WP, Yothers G, Dagan R, et al. Multinational study of pneumococcal serotypes causing acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:1008.

[UPTODATE] Hiperbilirrubinemia no conjugada en neonatos: Etiología y patogenia

INTRODUCCIÓN

Casi todos los recién nacidos desarrollan niveles elevados de bilirrubina (es decir, bilirrubina sérica o plasmática total [TSB] >1 mg/dL [17 micromol/L], que es el límite superior de la normalidad para los adultos). A medida que aumentan los niveles de bilirrubina, el recién nacido puede desarrollar ictericia visible. 

Los recién nacidos con hiperbilirrubinemia grave (definida como TSB >25 mg/dL [428 micromol/L] en recién nacidos a término y prematuros tardíos [edad gestacional ≥35 semanas]) corren el riesgo de desarrollar neurotoxicidad inducida por bilirrubina:

• Factores de riesgo, manifestaciones clínicas y complicaciones neurológicas de la hiperbilirrubinemia neonatal (véase "Hiperbilirrubinemia no conjugada en neonatos: Factores de riesgo, manifestaciones clínicas y complicaciones neurológicas").
• Cribado de la hiperbilirrubinemia en recién nacidos a término y prematuros tardíos
• Manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal 
• Hiperbilirrubinemia en recién nacidos prematuros (EG <35 semanas) 
• Hiperbilirrubinemia conjugada (directa) en neonatos 

DEFINICIONES

• La hiperbilirrubinemia neonatal benigna es un aumento transitorio y normal de los niveles de bilirrubina que se produce en casi todos los recién nacidos. También se ha denominado ictericia "fisiológica".
• La hiperbilirrubinemia neonatal grave se define como una bilirrubina sérica o plasmática total (TSB) >25 mg/dL (428 micromol/L). Se asocia a un mayor riesgo de desarrollar neurotoxicidad inducida por bilirrubina.
• La hiperbilirrubinemia neonatal extrema se define como una TSB >30 mg/dL (513 micromol/L). Se asocia con un mayor riesgo de desarrollar disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND).
• Los trastornos neurológicos inducidos por bilirrubina (TIN) son el resultado del daño cerebral selectivo producido por la bilirrubina libre (no unida) que atraviesa la barrera hematoencefálica y se une al tejido cerebral. El espectro de lesiones neurotóxicas, que incluye la disfunción sutil y la encefalopatía bilirrubínica aguda y crónica (EBA y EBC, respectivamente), se denomina en conjunto TIN. 

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

El conocimiento de los pasos básicos del metabolismo de la bilirrubina es esencial para comprender la patogenia de la hiperbilirrubinemia neonatal. El metabolismo de la bilirrubina se revisa brevemente aquí y se discute en detalle por separado (figura 1).

Producción de bilirrubina - La bilirrubina es un producto del catabolismo del hemo. En los recién nacidos, aproximadamente del 80 al 90 por ciento de la bilirrubina se produce durante la descomposición de la hemoglobina de los glóbulos rojos o por eritropoyesis ineficaz. El 10-20% restante procede de la descomposición de otras proteínas que contienen hemo, como los citocromos y la catalasa. Las mediciones de la producción de monóxido de carbono (CO), como los niveles de CO al final de la marea (ETCO) o de carboxihemoglobina (COHb), ambos corregidos para el CO ambiental (ETCOc y COHbc, respectivamente), pueden utilizarse como índices de la producción de bilirrubina in vivo.

La bilirrubina se produce en dos pasos (figura 1).

• La enzima hemo oxigenasa (HO), localizada en todas las células nucleadas, cataliza la descomposición del hemo, dando lugar a la formación de cantidades equimolares de hierro, CO y biliverdina.
• La biliverdina se convierte rápidamente en bilirrubina mediante la enzima biliverdina reductasa. 

Aclaramiento y excreción de bilirrubina - El aclaramiento y la excreción de bilirrubina se producen en los siguientes pasos posteriores (figura 1):

• Captación hepática - La bilirrubina circulante unida a la albúmina es transportada al hígado. A continuación, la bilirrubina se disocia de la albúmina y es absorbida por los hepatocitos, donde se procesa para su excreción.
• Conjugación - En los hepatocitos, la enzima uridina difosfogluconurato glucuronosiltransferasa (UGT1A1) cataliza la conjugación de la bilirrubina con ácido glucurónico, produciendo diglucurónidos de bilirrubina y, en menor grado, monoglucurónidos de bilirrubina.
• Excreción biliar - La bilirrubina conjugada, que es más hidrosoluble que la bilirrubina no conjugada, se secreta en la bilis en un proceso activo que depende de transportadores canaliculares, y luego se excreta en el tubo digestivo (figura 2).

Circulación enterohepática - La bilirrubina conjugada secretada no puede ser reabsorbida por las células epiteliales intestinales. En el adulto, las enzimas bacterianas intestinales la reducen a urobilina. Sin embargo, al nacer, el intestino del lactante es estéril y, por consiguiente, los lactantes tienen muchas menos bacterias en el intestino, por lo que muy poca bilirrubina conjugada, si es que hay alguna, se reduce a urobilina. En el lactante, la betaglucuronidasa de la mucosa intestinal desconjuga la bilirrubina conjugada. La bilirrubina no conjugada puede entonces reabsorberse a través de la pared intestinal y reciclarse en la circulación, un proceso conocido como circulación enterohepática de la bilirrubina. 

HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL BENIGNA

La hiperbilirrubinemia neonatal benigna (también denominada anteriormente "ictericia fisiológica") es una bilirrubinemia no conjugada (de reacción indirecta) que se produce en casi todos los recién nacidos [1]. Se trata de un fenómeno transitorio normal causado por el recambio de glóbulos rojos fetales, la inmadurez del hígado del recién nacido para metabolizar eficazmente (conjugar) la bilirrubina y el aumento de la circulación enterohepática.

Los niveles normales de bilirrubina total en suero o plasma (TSB) en adultos son <1 mg/dL, mientras que los recién nacidos a término suelen tener niveles de TSB que alcanzan un pico medio de aproximadamente 8 a 9 mg/dL porque:

• Los recién nacidos tienen más glóbulos rojos (hematocrito entre 50 y 60 por ciento), y los glóbulos rojos fetales tienen una vida más corta (aproximadamente 85 días) que los de los adultos. Tras el nacimiento se produce un mayor recambio de glóbulos rojos fetales, lo que se traduce en una mayor producción de bilirrubina.
• El aclaramiento de la bilirrubina (conjugación y excreción) está disminuido en los recién nacidos, debido principalmente a la deficiencia de la enzima hepática uridina difosfogluconurato glucuronosiltransferasa (UGT1A1). La actividad de la UGT1A1 en lactantes a término a los siete días de vida es aproximadamente el 1% de la del hígado adulto y no alcanza los niveles de un adulto hasta las 14 semanas de vida [2,3].
• Hay un aumento de la circulación enterohepática de bilirrubina a medida que aumenta la cantidad de bilirrubina no conjugada debido a la limitada conversión bacteriana de la bilirrubina conjugada en urobilina, lo que permite una mayor desconjugación por la betaglucuronidasa en la mucosa intestinal (figura 1). Esto aumenta aún más la carga de bilirrubina en el lactante. 

NIVELES MÁXIMOS DE TSB Y TIEMPO HASTA LA RESOLUCIÓN

Los niveles máximos de bilirrubina total en suero o plasma (TSB) y el tiempo hasta su resolución varían en función de la edad gestacional (EG) del lactante, la dieta y el origen étnico o la ascendencia, probablemente debido a diferencias en la captación, eliminación y excreción hepáticas [4-6]. Otros factores importantes que influyen en la trayectoria de la hiperbilirrubinemia neonatal son las afecciones hemolíticas subyacentes (p. ej., enfermedad hemolítica aloinmune, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) y la vulnerabilidad individual (p. ej., enfermedad aguda). 

Los recién nacidos que no siguen el aumento, la meseta y el descenso naturales de la TSB son los que tienen más probabilidades de requerir una intervención. 

• Pico de TSB: los niveles de TSB alcanzan su máximo entre las 48 y las 96 horas de vida, aunque en los recién nacidos de ascendencia asiática oriental, el pico suele producirse entre las 72 y las 120 horas de vida. La media de los valores máximos de TSB suele oscilar entre 8 y 14 mg/dL (120 a 239 micromol/L). El percentil 95 es de aproximadamente 18 mg/dL (308 micromol/L) [7].
• Tiempo de resolución - La ictericia visible se resuelve en la primera o segunda semana tras el nacimiento. La ictericia clínica suele desaparecer al cabo de una semana en los lactantes blancos y negros alimentados con leche artificial, y al décimo día en los lactantes de Asia oriental. La ictericia se resuelve a las tres semanas en aproximadamente el 65% de los recién nacidos alimentados exclusivamente con leche materna, aunque aproximadamente uno de cada cinco sigue presentando ictericia a las cuatro semanas de vida [8]. La persistencia de la hiperbilirrubinemia más allá de una o dos semanas de vida se considera generalmente hiperbilirrubinemia/ ictericia prolongada y estos lactantes requieren una evaluación de sus niveles de bilirrubina directa o conjugada para descartar la ictericia colestásica [9]. 
• Nomogramas de diferentes poblaciones - Los estudios que utilizan dispositivos de bilirrubina transcutánea han desarrollado nomogramas para definir el rango de valores normales específicos para cada hora y los percentiles 75 y 95 según la edad postnatal [10-14]. Muchos de los estudios disponibles se realizaron en poblaciones que incluían predominantemente recién nacidos blancos amamantados. Sin embargo, existen datos disponibles en diferentes grupos raciales y étnicos y regiones del mundo [10-23]. Todos demuestran una progresión horaria hasta alcanzar niveles máximos entre los 3 y los 5 días de vida y una meseta transitoria seguida posteriormente de un descenso. 
• Impacto de los polimorfismos genéticos - Las diferencias en los niveles máximos de TSB y en el tiempo necesario para su resolución pueden deberse en parte a la variabilidad genética en la capacidad conjugadora hepática de la bilirrubina [1]. Por ejemplo, los polimorfismos en el gen UGT1A1, debidos a diferencias en el número de repeticiones de timina-adenina (TA) o "caja TATA" en la región promotora del gen, varían entre individuos de ascendencia asiática oriental, africana y europea [24]. Estos polimorfismos se correlacionan con disminuciones de la actividad de la enzima UGT1A1 que dan lugar a un aumento de los niveles de TSB y a una mayor duración de la resolución. 

Otra causa de variación resulta de una variante genética común en el gen UGT1A1 en Gly71Arg (conocida como polimorfismo UGT1A1*6) que se da comúnmente en individuos de ascendencia asiática oriental. Este polimorfismo se asocia a un mayor riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal grave (en aproximadamente un 20%) [25,26]. También se han identificado otros polimorfismos UGT1A1 (UGT1A1*9, UGT1A1*16, UGT1A1*27 y UGT1A1*28), pero es necesario seguir trabajando para dilucidar por completo el impacto de estas mutaciones en el riesgo de que un lactante desarrolle hiperbilirrubinemia grave. 

CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL SIGNIFICATIVA NO CONJUGADA

Resumen - La hiperbilirrubinemia puede estar causada por condiciones patológicas subyacentes específicas o por exageraciones de los mecanismos responsables de la ictericia neonatal normal "ictericia fisiológica" (figura 1). La identificación de una causa patológica subyacente de la hiperbilirrubinemia neonatal es útil para determinar si se necesitan intervenciones terapéuticas y el momento de la intervención para prevenir la hiperbilirrubinemia grave [27]. 

Cualquier aumento de la carga de bilirrubina que dé lugar a una hiperbilirrubinemia significativa se debe a un aumento de la producción de bilirrubina o a una disminución del aclaramiento de bilirrubina (figura 3).

Aumento de la producción: la causa más frecuente de hiperbilirrubinemia no conjugada clínicamente significativa es el aumento de la producción de bilirrubina debido a procesos hemolíticos, como [24,25,28-33]:

• Hemólisis mediada por isoinmunidad (p. ej., incompatibilidad ABO o Rh[D]) [34]. 
• Defectos hereditarios de la membrana de los hematíes (por ejemplo, esferocitosis hereditaria y eliptocitosis). 
• Defectos enzimáticos eritrocitarios (p. ej., deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD] [35], deficiencia de piruvato quinasa y porfiria eritropoyética congénita).
• Sepsis - Se desconoce el mecanismo; sin embargo, una teoría sugiere que el aumento del estrés oxidativo debido a la sepsis daña los glóbulos rojos neonatales [28]. 
• Otras causas de aumento de la producción de bilirrubina debido al aumento de la degradación de los hematíes incluyen la policitemia o el secuestro de sangre dentro de un espacio cerrado, como en los cefalohematomas.
• Los lactantes macrosómicos de madres diabéticas (IDM) tienen una mayor producción de bilirrubina debido a la policitemia o a una eritropoyesis ineficaz.

Disminución del aclaramiento - Los defectos hereditarios en el gen que codifica la enzima UGT1A1, que cataliza la conjugación de la bilirrubina con el ácido glucurónico, disminuyen la conjugación de la bilirrubina. Esto reduce el aclaramiento hepático de bilirrubina y aumenta los niveles totales de bilirrubina sérica o plasmática (TSB) [36]. Estos trastornos incluyen el síndrome de Crigler-Najjar tipos I y II y el síndrome de Gilbert. Estos síndromes se resumen brevemente a continuación y se comentan en detalle por separado. 

• Síndrome de Crigler-Najjar - Existen dos variantes del síndrome de Crigler-Najjar. (Véase "Síndrome de Crigler-Najjar").
• Síndrome de Crigler-Najjar tipo I (CN-I) - Esta es la forma más grave de los trastornos hereditarios de UGT1A1. La actividad UGT1A1 está esencialmente ausente, y la hiperbilirrubinemia grave se desarrolla en los dos o tres primeros días después del nacimiento. Se requiere fototerapia de por vida para evitar el desarrollo de disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND), a menos que se realice un trasplante de hígado. El modo de herencia es autosómico recesivo.
• Síndrome de Crigler-Najjar tipo II (CN-II) - El CN-II es menos grave que el CN-I. La actividad de UGT1A1 es baja pero detectable. Aunque algunos niños afectados desarrollan ictericia grave, la hiperbilirrubinemia suele responder al tratamiento con fenobarbital. La CN-II suele heredarse de forma autosómica recesiva, aunque en algunos casos se produce una transmisión autosómica dominante.
• Síndrome de Gilbert - El síndrome de Gilbert es el trastorno hereditario más común de la glucuronidación de la bilirrubina debido a mutaciones en el gen UGT1A1. En los pacientes blancos y negros, es el resultado de una mutación en la región promotora del gen UGT1A1 [37]. La mutación provoca una producción reducida de UGT1A1, lo que da lugar a hiperbilirrubinemia no conjugada. En la población de Asia oriental, el síndrome de Gilbert es el resultado de una mutación sin sentido en el área de codificación del gen UGT1A1 [25,38]. La ictericia de la leche materna durante la segunda semana tras el nacimiento puede deberse a la manifestación neonatal concurrente del síndrome de Gilbert. 

En Estados Unidos, el 9% de la población es homocigota y el 42% heterocigota para la mutación de Gilbert [39]. Los recién nacidos homocigotos para la mutación genética tienen una mayor incidencia de desarrollar hiperbilirrubinemia durante los dos primeros días tras el nacimiento que los bebés sin la mutación o los heterocigotos [40]. Se han observado hallazgos similares en otras partes del mundo, especialmente en países de Asia oriental [26,41]. También hay pruebas de que el aumento de la hemólisis contribuye a la hiperbilirrubinemia neonatal, además de la reducción de la conjugación de la bilirrubina [42].

Sin embargo, datos de series de casos han informado de que el genotipo Gilbert por sí solo no es suficiente para aumentar la incidencia de hiperbilirrubinemia [43,44]. Más bien, parece que el genotipo Gilbert sólo adquiere relevancia clínica cuando los recién nacidos afectados presentan un aumento de la producción de bilirrubina o una mayor circulación enterohepática de bilirrubina [45,46]. En particular, la combinación de un genotipo Gilbert con una afección subyacente que aumenta la producción de TSB, como la deficiencia de G6PD, se asocia con hiperbilirrubinemia grave o significativa [33,45,47]. 

Polimorfismo OATP-2 - Además de los polimorfismos de la UGT1A1 comentados anteriormente, un estudio de recién nacidos taiwaneses informó de que aquellos con una variante polimórfica de la proteína transportadora de aniones orgánicos OATP-2 (también conocida como OATP-C o transportador de aniones orgánicos soluto portador 1B1 [SLCO1B1]) tenían más probabilidades de desarrollar hiperbilirrubinemia grave [48]. Además, la combinación del polimorfismo OATP-2 con una mutación del gen UGT1A1 aumentaba este riesgo.

Otras causas de disminución del aclaramiento - Otras causas de disminución del aclaramiento de bilirrubina incluyen la diabetes materna [49], el hipotiroidismo congénito, la galactosemia y el panhipopituitarismo, aunque en las dos últimas afecciones, los lactantes suelen presentar hiperbilirrubinemia conjugada elevada. Estos trastornos suelen identificarse mediante programas de cribado metabólico; sin embargo, los lactantes pueden desarrollar ictericia grave y prolongada antes de disponer de los resultados del cribado. 

Aumento de la circulación enterohepática de la bilirrubina - Entre las causas de hiperbilirrubinemia debida a un aumento de la circulación enterohepática de la bilirrubina se incluyen el deterioro de la motilidad intestinal causado por una obstrucción funcional o anatómica y, posiblemente, la ictericia por leche materna, pero los mecanismos subyacentes de esta última no se han confirmado.

Ictericia por leche materna - La ictericia por leche materna se define como la persistencia de hiperbilirrubinemia neonatal benigna más allá de las dos o tres primeras semanas de edad. Suele presentarse después de los tres a cinco primeros días de vida, alcanza su máximo en las dos semanas siguientes al nacimiento y disminuye progresivamente hasta niveles normales en el transcurso de 3 a 12 semanas [8,50]. La ictericia por leche materna debe distinguirse de la ictericia por fallo de la lactancia, ya que esta última se debe a una ingesta subóptima de líquidos y calorías durante los primeros siete días de vida. 

En los lactantes con ictericia que reciben exclusivamente leche materna, los niveles de TSB >5 mg/dL (86 micromol/L) suelen persistir durante varias semanas después del parto [8]. Aunque la hiperbilirrubinemia suele ser leve y no suele requerir intervención, debe vigilarse para asegurarse de que permanece en la forma no conjugada y no aumenta. Si los niveles de TSB comienzan a aumentar o hay un componente significativo de bilirrubina conjugada, debe realizarse una evaluación de otras causas de hiperbilirrubinemia. En caso de bilirrubina conjugada elevada, deben considerarse causas de colestasis. Si tras la evaluación la ingesta de leche materna es el único factor viable, la alimentación con leche materna puede continuar si la TSB se mantiene en una zona segura con la expectativa de resolución a las 12 semanas de edad [51].

El mecanismo subyacente de la "ictericia de la leche materna" no se conoce del todo. La leche humana contiene altas concentraciones de beta-glucuronidasa, que cataliza la hidrólisis del ácido beta-D-glucurónico [52]. En cambio, las cantidades de beta-glucuronidasa en los preparados para lactantes son insignificantes, y los lactantes alimentados con preparados para lactantes tienen niveles de bilirrubina más bajos que los que reciben leche humana [53,54]. En el caso de los lactantes alimentados con leche materna, se cree que la pérdida de ácido beta-D-glucurónico debida a una mayor degradación favorece un aumento de la absorción intestinal de bilirrubina no conjugada [52] (figura 1). Los inhibidores de la beta-glucuronidasa, como la caseína hidrolizada enzimáticamente o el ácido L-aspártico, contenido en la fórmula hidrolizada de caseína, se han utilizado profilácticamente en recién nacidos amamantados [55]. Sin embargo, la hiperbilirrubinemia no conjugada prolongada asociada a la leche humana es benigna, y no parece que el uso de estos agentes aporte ningún beneficio [56]. En consecuencia, no recomendamos estos agentes para tratar la ictericia de la leche materna.

Otro posible mecanismo subyacente es la mutación polimórfica del gen UGT1A1. En un estudio japonés de 170 recién nacidos con ictericia de la leche materna, la mitad de los lactantes eran homocigotos para el genotipo UGT1A1*6 [57]. Estos lactantes presentaban niveles de TSB más elevados que los lactantes con otros polimorfismos. El genotipo UGT1A1*6 no se detectó en los lactantes de control. Sin embargo, se necesitan más estudios en otras zonas del mundo para determinar si existe una relación causal entre la variación genética del gen UGT1A1 y la ictericia de la leche materna. Por lo tanto, actualmente las pruebas genéticas no deben utilizarse en la evaluación de la ictericia relacionada con la leche materna.

Íleo u obstrucción intestinal - El íleo o las causas anatómicas de obstrucción intestinal aumentan la circulación enterohepática de bilirrubina y provocan hiperbilirrubinemia. Los niveles de TSB suelen ser más elevados en las obstrucciones del intestino delgado que en las del intestino grueso. Por ejemplo, la hiperbilirrubinemia se produce en el 10-25% de los lactantes con estenosis pilórica cuando comienzan los vómitos. 

Ingesta inadecuada de leche - Las dificultades de lactancia son frecuentes durante la primera semana tras el parto. Estas dificultades pueden dar lugar a una ingesta inadecuada de líquidos y calorías que provoque hipovolemia y una pérdida de peso significativa. Esto provoca hiperbilirrubinemia (ictericia) y, en algunos casos, hipernatremia (sodio sérico >150 mEq/L). Una ingesta inadecuada también provoca una eliminación más lenta de la bilirrubina y aumenta la circulación enterohepática de bilirrubina, lo que contribuye a un nivel elevado de TSB. 

Las complicaciones maternas de la lactancia (p. ej., congestión, pezones agrietados y fatiga) agravadas por factores neonatales (p. ej., succión ineficaz), pueden contribuir a una lactancia ineficaz si no se abordan adecuadamente antes del alta hospitalaria. 

Los recién nacidos prematuros tardíos (definidos con una edad gestacional [EG] entre 34 y 36 semanas y 6 días) tienen más probabilidades de experimentar dificultades para establecer una lactancia materna satisfactoria que los recién nacidos a término. Es posible que los prematuros tardíos no vacíen completamente el pecho debido al aumento de la somnolencia, la fatiga y/o la dificultad para mantener el agarre porque sus mecanismos de coordinación oro-bucal y de deglución no están completamente maduros. En consecuencia, se justifica un apoyo adicional y una estrecha vigilancia de este grupo de lactantes y sus madres.

El establecimiento de una lactancia materna satisfactoria, uno de los pilares de la prevención de la hiperbilirrubinemia, supone un reto debido a la menor duración de la estancia posparto de los recién nacidos y sus madres. La educación, el apoyo y los cuidados postnatales deben proporcionarse a la pareja madre-bebé durante la hospitalización del parto y después del alta, y se tratan con mayor detalle por separado. 

REFERENCES

1. Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK. Neonatal hyperbilirubinemia. N Engl J Med 2001; 344:581.
2. Maisels MJ. Neonatal hyperbilirubinemia. In: Care of the High-Risk Neonate, 5th ed, Klaus MH, Fanaroff AA (Eds), WB Saunders, Philadelphia 2001. p.324.
3. Kawade N, Onishi S. The prenatal and postnatal development of UDP-glucuronyltransferase activity towards bilirubin and the effect of premature birth on this activity in the human liver. Biochem J 1981; 196:257.
4. Shibuya A, Itoh T, Tukey RH, Fujiwara R. Impact of fatty acids on human UDP-glucuronosyltransferase 1A1 activity and its expression in neonatal hyperbilirubinemia. Sci Rep 2013; 3:2903.
5. Fujiwara R, Chen S, Karin M, Tukey RH. Reduced expression of UGT1A1 in intestines of humanized UGT1 mice via inactivation of NF-κB leads to hyperbilirubinemia. Gastroenterology 2012; 142:109.
6. Fujiwara R, Maruo Y, Chen S, Tukey RH. Role of extrahepatic UDP-glucuronosyltransferase 1A1: Advances in understanding breast milk-induced neonatal hyperbilirubinemia. Toxicol Appl Pharmacol 2015; 289:124.
7. Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 1999; 103:6.
8. Maisels MJ, Clune S, Coleman K, et al. The natural history of jaundice in predominantly breastfed infants. Pediatrics 2014; 134:e340.
9. Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017; 64:154.
10. Maisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubin levels in the first 96 hours in a normal newborn population of > or = 35 weeks' gestation. Pediatrics 2006; 117:1169.
11. Kaplan M, Maisels MJ. Natural history of early neonatal bilirubinemia: a global perspective. J Perinatol 2021; 41:873.
12. Varvarigou A, Fouzas S, Skylogianni E, et al. Transcutaneous bilirubin nomogram for prediction of significant neonatal hyperbilirubinemia. Pediatrics 2009; 124:1052.
13. De Luca D, Romagnoli C, Tiberi E, et al. Skin bilirubin nomogram for the first 96 h of life in a European normal healthy newborn population, obtained with multiwavelength transcutaneous bilirubinometry. Acta Paediatr 2008; 97:146.
14. Fouzas S, Mantagou L, Skylogianni E, et al. Transcutaneous bilirubin levels for the first 120 postnatal hours in healthy neonates. Pediatrics 2010; 125:e52.
15. Kaplan M, Bromiker R. Variation in Transcutaneous Bilirubin Nomograms across Population Groups. J Pediatr 2019; 208:273.
16. Engle WD, Lai S, Ahmad N, et al. An hour-specific nomogram for transcutaneous bilirubin values in term and late preterm Hispanic neonates. Am J Perinatol 2009; 26:425.
17. Sanpavat S, Nuchprayoon I, Smathakanee C, Hansuebsai R. Nomogram for prediction of the risk of neonatal hyperbilirubinemia, using transcutaneous bilirubin. J Med Assoc Thai 2005; 88:1187.
18. Bental YA, Shiff Y, Dorsht N, et al. Bhutani-based nomograms for the prediction of significant hyperbilirubinaemia using transcutaneous measurements of bilirubin. Acta Paediatr 2009; 98:1902.
19. Yu ZB, Dong XY, Han SP, et al. Transcutaneous bilirubin nomogram for predicting neonatal hyperbilirubinemia in healthy term and late-preterm Chinese infants. Eur J Pediatr 2011; 170:185.
20. Akahira-Azuma M, Yonemoto N, Mori R, et al. An hour-specific transcutaneous bilirubin nomogram for Mongolian neonates. Eur J Pediatr 2015; 174:1299.
21. Han S, Yu Z, Liu L, et al. A Model for Predicting Significant Hyperbilirubinemia in Neonates From China. Pediatrics 2015; 136:e896.
22. Bromiker R, Goldberg A, Kaplan M. Israel transcutaneous bilirubin nomogram predicts significant hyperbilirubinemia. J Perinatol 2017; 37:1315.
23. Engle WD, Jackson GL, Sendelbach D, et al. Assessment of a transcutaneous device in the evaluation of neonatal hyperbilirubinemia in a primarily Hispanic population. Pediatrics 2002; 110:61.
24. Beutler E, Gelbart T, Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95:8170.
25. Akaba K, Kimura T, Sasaki A, et al. Neonatal hyperbilirubinemia and mutation of the bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase gene: a common missense mutation among Japanese, Koreans and Chinese. Biochem Mol Biol Int 1998; 46:21.
26. Long J, Zhang S, Fang X, et al. Neonatal hyperbilirubinemia and Gly71Arg mutation of UGT1A1 gene: a Chinese case-control study followed by systematic review of existing evidence. Acta Paediatr 2011; 100:966.
27. Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 2022; 150.
28. Kaplan M, Wong RJ, Sibley E, Stevenson DK. Neonatal jaundice and liver disease. In: Neonatal-Perinatal Medicine: Diseases of the Fetus and Infant, 9th ed, Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC (Eds), Elsevier Mosby, St. Louis 2011. Vol 2, p.1443.
29. MacDonald MG. Hidden risks: early discharge and bilirubin toxicity due to glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency. Pediatrics 1995; 96:734.
30. Slusher TM, Vreman HJ, McLaren DW, et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and carboxyhemoglobin concentrations associated with bilirubin-related morbidity and death in Nigerian infants. J Pediatr 1995; 126:102.
31. Johnson JD, Angelus P, Aldrich M, Skipper BJ. Exaggerated jaundice in Navajo neonates. The role of bilirubin production. Am J Dis Child 1986; 140:889.
32. Fischer AF, Nakamura H, Uetani Y, et al. Comparison of bilirubin production in Japanese and Caucasian infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988; 7:27.
33. Watchko JF, Lin Z, Clark RH, et al. Complex multifactorial nature of significant hyperbilirubinemia in neonates. Pediatrics 2009; 124:e868.
34. Kaplan M, Hammerman C, Vreman HJ, et al. Direct antiglobulin titer strength and hyperbilirubinemia. Pediatrics 2014; 134:e1340.
35. Riskin A, Gery N, Kugelman A, et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and borderline deficiency: association with neonatal hyperbilirubinemia. J Pediatr 2012; 161:191.
36. Skierka JM, Kotzer KE, Lagerstedt SA, et al. UGT1A1 genetic analysis as a diagnostic aid for individuals with unconjugated hyperbilirubinemia. J Pediatr 2013; 162:1146.
37. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. N Engl J Med 1995; 333:1171.
38. Maruo Y, Nishizawa K, Sato H, et al. Association of neonatal hyperbilirubinemia with bilirubin UDP-glucuronosyltransferase polymorphism. Pediatrics 1999; 103:1224.
39. Kadakol A, Sappal BS, Ghosh SS, et al. Interaction of coding region mutations and the Gilbert-type promoter abnormality of the UGT1A1 gene causes moderate degrees of unconjugated hyperbilirubinaemia and may lead to neonatal kernicterus. J Med Genet 2001; 38:244.
40. Bancroft JD, Kreamer B, Gourley GR. Gilbert syndrome accelerates development of neonatal jaundice. J Pediatr 1998; 132:656.
41. Chang PF, Lin YC, Liu K, et al. Prolonged unconjugated hyperbiliriubinemia in breast-fed male infants with a mutation of uridine diphosphate-glucuronosyl transferase. J Pediatr 2009; 155:860.
42. Kaplan M, Hammerman C, Rubaltelli FF, et al. Hemolysis and bilirubin conjugation in association with UDP-glucuronosyltransferase 1A1 promoter polymorphism. Hepatology 2002; 35:905.
43. Travan L, Lega S, Crovella S, et al. Severe neonatal hyperbilirubinemia and UGT1A1 promoter polymorphism. J Pediatr 2014; 165:42.
44. Petersen JP, Henriksen TB, Hollegaard MV, et al. Extreme neonatal hyperbilirubinemia and a specific genotype: a population-based case-control study. Pediatrics 2014; 134:510.
45. Kaplan M, Renbaum P, Levy-Lahad E, et al. Gilbert syndrome and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a dose-dependent genetic interaction crucial to neonatal hyperbilirubinemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:12128.
46. Kaplan M, Renbaum P, Vreman HJ, et al. (TA)n UGT 1A1 promoter polymorphism: a crucial factor in the pathophysiology of jaundice in G-6-PD deficient neonates. Pediatr Res 2007; 61:727.
47. Watchko JF. Vigintiphobia revisited. Pediatrics 2005; 115:1747.
48. Huang MJ, Kua KE, Teng HC, et al. Risk factors for severe hyperbilirubinemia in neonates. Pediatr Res 2004; 56:682.
49. Stevenson DK, Ostrander CR, Hopper AO, et al. Pulmonary excretion of carbon monoxide as an index of bilirubin production. IIa. Evidence for possible delayed clearance of bilirubin in infants of diabetic mothers. J Pediatr 1981; 98:822.
50. Grunebaum E, Amir J, Merlob P, et al. Breast mild jaundice: natural history, familial incidence and late neurodevelopmental outcome of the infant. Eur J Pediatr 1991; 150:267.
51. Preer GL, Philipp BL. Understanding and managing breast milk jaundice. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011; 96:F461.
52. Gourley GR, Arend RA. beta-Glucuronidase and hyperbilirubinaemia in breast-fed and formula-fed babies. Lancet 1986; 1:644.
53. Gourley GR, Kreamer B, Arend R. The effect of diet on feces and jaundice during the first 3 weeks of life. Gastroenterology 1992; 103:660.
54. Gourley GR, Kreamer B, Cohnen M, Kosorok MR. Neonatal jaundice and diet. Arch Pediatr Adolesc Med 1999; 153:184.
55. Gourley GR, Li Z, Kreamer BL, Kosorok MR. A controlled, randomized, double-blind trial of prophylaxis against jaundice among breastfed newborns. Pediatrics 2005; 116:385.
56. Bhutani VK. Abuse of casein hydrolysate formulas for treating infants with severe hyperbilirubinemia. Pediatrics 2006; 117:2317; author reply 2317.
57. Maruo Y, Morioka Y, Fujito H, et al. Bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase variation is a genetic basis of breast milk jaundice. J Pediatr 2014; 165:36.