[UPTODATE] Hiperbilirrubinemia no conjugada en neonatos: Etiología y patogenia

INTRODUCCIÓN

Casi todos los recién nacidos desarrollan niveles elevados de bilirrubina (es decir, bilirrubina sérica o plasmática total [TSB] >1 mg/dL [17 micromol/L], que es el límite superior de la normalidad para los adultos). A medida que aumentan los niveles de bilirrubina, el recién nacido puede desarrollar ictericia visible. 

Los recién nacidos con hiperbilirrubinemia grave (definida como TSB >25 mg/dL [428 micromol/L] en recién nacidos a término y prematuros tardíos [edad gestacional ≥35 semanas]) corren el riesgo de desarrollar neurotoxicidad inducida por bilirrubina:

• Factores de riesgo, manifestaciones clínicas y complicaciones neurológicas de la hiperbilirrubinemia neonatal (véase "Hiperbilirrubinemia no conjugada en neonatos: Factores de riesgo, manifestaciones clínicas y complicaciones neurológicas").
• Cribado de la hiperbilirrubinemia en recién nacidos a término y prematuros tardíos
• Manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal 
• Hiperbilirrubinemia en recién nacidos prematuros (EG <35 semanas) 
• Hiperbilirrubinemia conjugada (directa) en neonatos 

DEFINICIONES

• La hiperbilirrubinemia neonatal benigna es un aumento transitorio y normal de los niveles de bilirrubina que se produce en casi todos los recién nacidos. También se ha denominado ictericia "fisiológica".
• La hiperbilirrubinemia neonatal grave se define como una bilirrubina sérica o plasmática total (TSB) >25 mg/dL (428 micromol/L). Se asocia a un mayor riesgo de desarrollar neurotoxicidad inducida por bilirrubina.
• La hiperbilirrubinemia neonatal extrema se define como una TSB >30 mg/dL (513 micromol/L). Se asocia con un mayor riesgo de desarrollar disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND).
• Los trastornos neurológicos inducidos por bilirrubina (TIN) son el resultado del daño cerebral selectivo producido por la bilirrubina libre (no unida) que atraviesa la barrera hematoencefálica y se une al tejido cerebral. El espectro de lesiones neurotóxicas, que incluye la disfunción sutil y la encefalopatía bilirrubínica aguda y crónica (EBA y EBC, respectivamente), se denomina en conjunto TIN. 

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

El conocimiento de los pasos básicos del metabolismo de la bilirrubina es esencial para comprender la patogenia de la hiperbilirrubinemia neonatal. El metabolismo de la bilirrubina se revisa brevemente aquí y se discute en detalle por separado (figura 1).

Producción de bilirrubina - La bilirrubina es un producto del catabolismo del hemo. En los recién nacidos, aproximadamente del 80 al 90 por ciento de la bilirrubina se produce durante la descomposición de la hemoglobina de los glóbulos rojos o por eritropoyesis ineficaz. El 10-20% restante procede de la descomposición de otras proteínas que contienen hemo, como los citocromos y la catalasa. Las mediciones de la producción de monóxido de carbono (CO), como los niveles de CO al final de la marea (ETCO) o de carboxihemoglobina (COHb), ambos corregidos para el CO ambiental (ETCOc y COHbc, respectivamente), pueden utilizarse como índices de la producción de bilirrubina in vivo.

La bilirrubina se produce en dos pasos (figura 1).

• La enzima hemo oxigenasa (HO), localizada en todas las células nucleadas, cataliza la descomposición del hemo, dando lugar a la formación de cantidades equimolares de hierro, CO y biliverdina.
• La biliverdina se convierte rápidamente en bilirrubina mediante la enzima biliverdina reductasa. 

Aclaramiento y excreción de bilirrubina - El aclaramiento y la excreción de bilirrubina se producen en los siguientes pasos posteriores (figura 1):

• Captación hepática - La bilirrubina circulante unida a la albúmina es transportada al hígado. A continuación, la bilirrubina se disocia de la albúmina y es absorbida por los hepatocitos, donde se procesa para su excreción.
• Conjugación - En los hepatocitos, la enzima uridina difosfogluconurato glucuronosiltransferasa (UGT1A1) cataliza la conjugación de la bilirrubina con ácido glucurónico, produciendo diglucurónidos de bilirrubina y, en menor grado, monoglucurónidos de bilirrubina.
• Excreción biliar - La bilirrubina conjugada, que es más hidrosoluble que la bilirrubina no conjugada, se secreta en la bilis en un proceso activo que depende de transportadores canaliculares, y luego se excreta en el tubo digestivo (figura 2).

Circulación enterohepática - La bilirrubina conjugada secretada no puede ser reabsorbida por las células epiteliales intestinales. En el adulto, las enzimas bacterianas intestinales la reducen a urobilina. Sin embargo, al nacer, el intestino del lactante es estéril y, por consiguiente, los lactantes tienen muchas menos bacterias en el intestino, por lo que muy poca bilirrubina conjugada, si es que hay alguna, se reduce a urobilina. En el lactante, la betaglucuronidasa de la mucosa intestinal desconjuga la bilirrubina conjugada. La bilirrubina no conjugada puede entonces reabsorberse a través de la pared intestinal y reciclarse en la circulación, un proceso conocido como circulación enterohepática de la bilirrubina. 

HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL BENIGNA

La hiperbilirrubinemia neonatal benigna (también denominada anteriormente "ictericia fisiológica") es una bilirrubinemia no conjugada (de reacción indirecta) que se produce en casi todos los recién nacidos [1]. Se trata de un fenómeno transitorio normal causado por el recambio de glóbulos rojos fetales, la inmadurez del hígado del recién nacido para metabolizar eficazmente (conjugar) la bilirrubina y el aumento de la circulación enterohepática.

Los niveles normales de bilirrubina total en suero o plasma (TSB) en adultos son <1 mg/dL, mientras que los recién nacidos a término suelen tener niveles de TSB que alcanzan un pico medio de aproximadamente 8 a 9 mg/dL porque:

• Los recién nacidos tienen más glóbulos rojos (hematocrito entre 50 y 60 por ciento), y los glóbulos rojos fetales tienen una vida más corta (aproximadamente 85 días) que los de los adultos. Tras el nacimiento se produce un mayor recambio de glóbulos rojos fetales, lo que se traduce en una mayor producción de bilirrubina.
• El aclaramiento de la bilirrubina (conjugación y excreción) está disminuido en los recién nacidos, debido principalmente a la deficiencia de la enzima hepática uridina difosfogluconurato glucuronosiltransferasa (UGT1A1). La actividad de la UGT1A1 en lactantes a término a los siete días de vida es aproximadamente el 1% de la del hígado adulto y no alcanza los niveles de un adulto hasta las 14 semanas de vida [2,3].
• Hay un aumento de la circulación enterohepática de bilirrubina a medida que aumenta la cantidad de bilirrubina no conjugada debido a la limitada conversión bacteriana de la bilirrubina conjugada en urobilina, lo que permite una mayor desconjugación por la betaglucuronidasa en la mucosa intestinal (figura 1). Esto aumenta aún más la carga de bilirrubina en el lactante. 

NIVELES MÁXIMOS DE TSB Y TIEMPO HASTA LA RESOLUCIÓN

Los niveles máximos de bilirrubina total en suero o plasma (TSB) y el tiempo hasta su resolución varían en función de la edad gestacional (EG) del lactante, la dieta y el origen étnico o la ascendencia, probablemente debido a diferencias en la captación, eliminación y excreción hepáticas [4-6]. Otros factores importantes que influyen en la trayectoria de la hiperbilirrubinemia neonatal son las afecciones hemolíticas subyacentes (p. ej., enfermedad hemolítica aloinmune, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) y la vulnerabilidad individual (p. ej., enfermedad aguda). 

Los recién nacidos que no siguen el aumento, la meseta y el descenso naturales de la TSB son los que tienen más probabilidades de requerir una intervención. 

• Pico de TSB: los niveles de TSB alcanzan su máximo entre las 48 y las 96 horas de vida, aunque en los recién nacidos de ascendencia asiática oriental, el pico suele producirse entre las 72 y las 120 horas de vida. La media de los valores máximos de TSB suele oscilar entre 8 y 14 mg/dL (120 a 239 micromol/L). El percentil 95 es de aproximadamente 18 mg/dL (308 micromol/L) [7].
• Tiempo de resolución - La ictericia visible se resuelve en la primera o segunda semana tras el nacimiento. La ictericia clínica suele desaparecer al cabo de una semana en los lactantes blancos y negros alimentados con leche artificial, y al décimo día en los lactantes de Asia oriental. La ictericia se resuelve a las tres semanas en aproximadamente el 65% de los recién nacidos alimentados exclusivamente con leche materna, aunque aproximadamente uno de cada cinco sigue presentando ictericia a las cuatro semanas de vida [8]. La persistencia de la hiperbilirrubinemia más allá de una o dos semanas de vida se considera generalmente hiperbilirrubinemia/ ictericia prolongada y estos lactantes requieren una evaluación de sus niveles de bilirrubina directa o conjugada para descartar la ictericia colestásica [9]. 
• Nomogramas de diferentes poblaciones - Los estudios que utilizan dispositivos de bilirrubina transcutánea han desarrollado nomogramas para definir el rango de valores normales específicos para cada hora y los percentiles 75 y 95 según la edad postnatal [10-14]. Muchos de los estudios disponibles se realizaron en poblaciones que incluían predominantemente recién nacidos blancos amamantados. Sin embargo, existen datos disponibles en diferentes grupos raciales y étnicos y regiones del mundo [10-23]. Todos demuestran una progresión horaria hasta alcanzar niveles máximos entre los 3 y los 5 días de vida y una meseta transitoria seguida posteriormente de un descenso. 
• Impacto de los polimorfismos genéticos - Las diferencias en los niveles máximos de TSB y en el tiempo necesario para su resolución pueden deberse en parte a la variabilidad genética en la capacidad conjugadora hepática de la bilirrubina [1]. Por ejemplo, los polimorfismos en el gen UGT1A1, debidos a diferencias en el número de repeticiones de timina-adenina (TA) o "caja TATA" en la región promotora del gen, varían entre individuos de ascendencia asiática oriental, africana y europea [24]. Estos polimorfismos se correlacionan con disminuciones de la actividad de la enzima UGT1A1 que dan lugar a un aumento de los niveles de TSB y a una mayor duración de la resolución. 

Otra causa de variación resulta de una variante genética común en el gen UGT1A1 en Gly71Arg (conocida como polimorfismo UGT1A1*6) que se da comúnmente en individuos de ascendencia asiática oriental. Este polimorfismo se asocia a un mayor riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal grave (en aproximadamente un 20%) [25,26]. También se han identificado otros polimorfismos UGT1A1 (UGT1A1*9, UGT1A1*16, UGT1A1*27 y UGT1A1*28), pero es necesario seguir trabajando para dilucidar por completo el impacto de estas mutaciones en el riesgo de que un lactante desarrolle hiperbilirrubinemia grave. 

CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL SIGNIFICATIVA NO CONJUGADA

Resumen - La hiperbilirrubinemia puede estar causada por condiciones patológicas subyacentes específicas o por exageraciones de los mecanismos responsables de la ictericia neonatal normal "ictericia fisiológica" (figura 1). La identificación de una causa patológica subyacente de la hiperbilirrubinemia neonatal es útil para determinar si se necesitan intervenciones terapéuticas y el momento de la intervención para prevenir la hiperbilirrubinemia grave [27]. 

Cualquier aumento de la carga de bilirrubina que dé lugar a una hiperbilirrubinemia significativa se debe a un aumento de la producción de bilirrubina o a una disminución del aclaramiento de bilirrubina (figura 3).

Aumento de la producción: la causa más frecuente de hiperbilirrubinemia no conjugada clínicamente significativa es el aumento de la producción de bilirrubina debido a procesos hemolíticos, como [24,25,28-33]:

• Hemólisis mediada por isoinmunidad (p. ej., incompatibilidad ABO o Rh[D]) [34]. 
• Defectos hereditarios de la membrana de los hematíes (por ejemplo, esferocitosis hereditaria y eliptocitosis). 
• Defectos enzimáticos eritrocitarios (p. ej., deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD] [35], deficiencia de piruvato quinasa y porfiria eritropoyética congénita).
• Sepsis - Se desconoce el mecanismo; sin embargo, una teoría sugiere que el aumento del estrés oxidativo debido a la sepsis daña los glóbulos rojos neonatales [28]. 
• Otras causas de aumento de la producción de bilirrubina debido al aumento de la degradación de los hematíes incluyen la policitemia o el secuestro de sangre dentro de un espacio cerrado, como en los cefalohematomas.
• Los lactantes macrosómicos de madres diabéticas (IDM) tienen una mayor producción de bilirrubina debido a la policitemia o a una eritropoyesis ineficaz.

Disminución del aclaramiento - Los defectos hereditarios en el gen que codifica la enzima UGT1A1, que cataliza la conjugación de la bilirrubina con el ácido glucurónico, disminuyen la conjugación de la bilirrubina. Esto reduce el aclaramiento hepático de bilirrubina y aumenta los niveles totales de bilirrubina sérica o plasmática (TSB) [36]. Estos trastornos incluyen el síndrome de Crigler-Najjar tipos I y II y el síndrome de Gilbert. Estos síndromes se resumen brevemente a continuación y se comentan en detalle por separado. 

• Síndrome de Crigler-Najjar - Existen dos variantes del síndrome de Crigler-Najjar. (Véase "Síndrome de Crigler-Najjar").
• Síndrome de Crigler-Najjar tipo I (CN-I) - Esta es la forma más grave de los trastornos hereditarios de UGT1A1. La actividad UGT1A1 está esencialmente ausente, y la hiperbilirrubinemia grave se desarrolla en los dos o tres primeros días después del nacimiento. Se requiere fototerapia de por vida para evitar el desarrollo de disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND), a menos que se realice un trasplante de hígado. El modo de herencia es autosómico recesivo.
• Síndrome de Crigler-Najjar tipo II (CN-II) - El CN-II es menos grave que el CN-I. La actividad de UGT1A1 es baja pero detectable. Aunque algunos niños afectados desarrollan ictericia grave, la hiperbilirrubinemia suele responder al tratamiento con fenobarbital. La CN-II suele heredarse de forma autosómica recesiva, aunque en algunos casos se produce una transmisión autosómica dominante.
• Síndrome de Gilbert - El síndrome de Gilbert es el trastorno hereditario más común de la glucuronidación de la bilirrubina debido a mutaciones en el gen UGT1A1. En los pacientes blancos y negros, es el resultado de una mutación en la región promotora del gen UGT1A1 [37]. La mutación provoca una producción reducida de UGT1A1, lo que da lugar a hiperbilirrubinemia no conjugada. En la población de Asia oriental, el síndrome de Gilbert es el resultado de una mutación sin sentido en el área de codificación del gen UGT1A1 [25,38]. La ictericia de la leche materna durante la segunda semana tras el nacimiento puede deberse a la manifestación neonatal concurrente del síndrome de Gilbert. 

En Estados Unidos, el 9% de la población es homocigota y el 42% heterocigota para la mutación de Gilbert [39]. Los recién nacidos homocigotos para la mutación genética tienen una mayor incidencia de desarrollar hiperbilirrubinemia durante los dos primeros días tras el nacimiento que los bebés sin la mutación o los heterocigotos [40]. Se han observado hallazgos similares en otras partes del mundo, especialmente en países de Asia oriental [26,41]. También hay pruebas de que el aumento de la hemólisis contribuye a la hiperbilirrubinemia neonatal, además de la reducción de la conjugación de la bilirrubina [42].

Sin embargo, datos de series de casos han informado de que el genotipo Gilbert por sí solo no es suficiente para aumentar la incidencia de hiperbilirrubinemia [43,44]. Más bien, parece que el genotipo Gilbert sólo adquiere relevancia clínica cuando los recién nacidos afectados presentan un aumento de la producción de bilirrubina o una mayor circulación enterohepática de bilirrubina [45,46]. En particular, la combinación de un genotipo Gilbert con una afección subyacente que aumenta la producción de TSB, como la deficiencia de G6PD, se asocia con hiperbilirrubinemia grave o significativa [33,45,47]. 

Polimorfismo OATP-2 - Además de los polimorfismos de la UGT1A1 comentados anteriormente, un estudio de recién nacidos taiwaneses informó de que aquellos con una variante polimórfica de la proteína transportadora de aniones orgánicos OATP-2 (también conocida como OATP-C o transportador de aniones orgánicos soluto portador 1B1 [SLCO1B1]) tenían más probabilidades de desarrollar hiperbilirrubinemia grave [48]. Además, la combinación del polimorfismo OATP-2 con una mutación del gen UGT1A1 aumentaba este riesgo.

Otras causas de disminución del aclaramiento - Otras causas de disminución del aclaramiento de bilirrubina incluyen la diabetes materna [49], el hipotiroidismo congénito, la galactosemia y el panhipopituitarismo, aunque en las dos últimas afecciones, los lactantes suelen presentar hiperbilirrubinemia conjugada elevada. Estos trastornos suelen identificarse mediante programas de cribado metabólico; sin embargo, los lactantes pueden desarrollar ictericia grave y prolongada antes de disponer de los resultados del cribado. 

Aumento de la circulación enterohepática de la bilirrubina - Entre las causas de hiperbilirrubinemia debida a un aumento de la circulación enterohepática de la bilirrubina se incluyen el deterioro de la motilidad intestinal causado por una obstrucción funcional o anatómica y, posiblemente, la ictericia por leche materna, pero los mecanismos subyacentes de esta última no se han confirmado.

Ictericia por leche materna - La ictericia por leche materna se define como la persistencia de hiperbilirrubinemia neonatal benigna más allá de las dos o tres primeras semanas de edad. Suele presentarse después de los tres a cinco primeros días de vida, alcanza su máximo en las dos semanas siguientes al nacimiento y disminuye progresivamente hasta niveles normales en el transcurso de 3 a 12 semanas [8,50]. La ictericia por leche materna debe distinguirse de la ictericia por fallo de la lactancia, ya que esta última se debe a una ingesta subóptima de líquidos y calorías durante los primeros siete días de vida. 

En los lactantes con ictericia que reciben exclusivamente leche materna, los niveles de TSB >5 mg/dL (86 micromol/L) suelen persistir durante varias semanas después del parto [8]. Aunque la hiperbilirrubinemia suele ser leve y no suele requerir intervención, debe vigilarse para asegurarse de que permanece en la forma no conjugada y no aumenta. Si los niveles de TSB comienzan a aumentar o hay un componente significativo de bilirrubina conjugada, debe realizarse una evaluación de otras causas de hiperbilirrubinemia. En caso de bilirrubina conjugada elevada, deben considerarse causas de colestasis. Si tras la evaluación la ingesta de leche materna es el único factor viable, la alimentación con leche materna puede continuar si la TSB se mantiene en una zona segura con la expectativa de resolución a las 12 semanas de edad [51].

El mecanismo subyacente de la "ictericia de la leche materna" no se conoce del todo. La leche humana contiene altas concentraciones de beta-glucuronidasa, que cataliza la hidrólisis del ácido beta-D-glucurónico [52]. En cambio, las cantidades de beta-glucuronidasa en los preparados para lactantes son insignificantes, y los lactantes alimentados con preparados para lactantes tienen niveles de bilirrubina más bajos que los que reciben leche humana [53,54]. En el caso de los lactantes alimentados con leche materna, se cree que la pérdida de ácido beta-D-glucurónico debida a una mayor degradación favorece un aumento de la absorción intestinal de bilirrubina no conjugada [52] (figura 1). Los inhibidores de la beta-glucuronidasa, como la caseína hidrolizada enzimáticamente o el ácido L-aspártico, contenido en la fórmula hidrolizada de caseína, se han utilizado profilácticamente en recién nacidos amamantados [55]. Sin embargo, la hiperbilirrubinemia no conjugada prolongada asociada a la leche humana es benigna, y no parece que el uso de estos agentes aporte ningún beneficio [56]. En consecuencia, no recomendamos estos agentes para tratar la ictericia de la leche materna.

Otro posible mecanismo subyacente es la mutación polimórfica del gen UGT1A1. En un estudio japonés de 170 recién nacidos con ictericia de la leche materna, la mitad de los lactantes eran homocigotos para el genotipo UGT1A1*6 [57]. Estos lactantes presentaban niveles de TSB más elevados que los lactantes con otros polimorfismos. El genotipo UGT1A1*6 no se detectó en los lactantes de control. Sin embargo, se necesitan más estudios en otras zonas del mundo para determinar si existe una relación causal entre la variación genética del gen UGT1A1 y la ictericia de la leche materna. Por lo tanto, actualmente las pruebas genéticas no deben utilizarse en la evaluación de la ictericia relacionada con la leche materna.

Íleo u obstrucción intestinal - El íleo o las causas anatómicas de obstrucción intestinal aumentan la circulación enterohepática de bilirrubina y provocan hiperbilirrubinemia. Los niveles de TSB suelen ser más elevados en las obstrucciones del intestino delgado que en las del intestino grueso. Por ejemplo, la hiperbilirrubinemia se produce en el 10-25% de los lactantes con estenosis pilórica cuando comienzan los vómitos. 

Ingesta inadecuada de leche - Las dificultades de lactancia son frecuentes durante la primera semana tras el parto. Estas dificultades pueden dar lugar a una ingesta inadecuada de líquidos y calorías que provoque hipovolemia y una pérdida de peso significativa. Esto provoca hiperbilirrubinemia (ictericia) y, en algunos casos, hipernatremia (sodio sérico >150 mEq/L). Una ingesta inadecuada también provoca una eliminación más lenta de la bilirrubina y aumenta la circulación enterohepática de bilirrubina, lo que contribuye a un nivel elevado de TSB. 

Las complicaciones maternas de la lactancia (p. ej., congestión, pezones agrietados y fatiga) agravadas por factores neonatales (p. ej., succión ineficaz), pueden contribuir a una lactancia ineficaz si no se abordan adecuadamente antes del alta hospitalaria. 

Los recién nacidos prematuros tardíos (definidos con una edad gestacional [EG] entre 34 y 36 semanas y 6 días) tienen más probabilidades de experimentar dificultades para establecer una lactancia materna satisfactoria que los recién nacidos a término. Es posible que los prematuros tardíos no vacíen completamente el pecho debido al aumento de la somnolencia, la fatiga y/o la dificultad para mantener el agarre porque sus mecanismos de coordinación oro-bucal y de deglución no están completamente maduros. En consecuencia, se justifica un apoyo adicional y una estrecha vigilancia de este grupo de lactantes y sus madres.

El establecimiento de una lactancia materna satisfactoria, uno de los pilares de la prevención de la hiperbilirrubinemia, supone un reto debido a la menor duración de la estancia posparto de los recién nacidos y sus madres. La educación, el apoyo y los cuidados postnatales deben proporcionarse a la pareja madre-bebé durante la hospitalización del parto y después del alta, y se tratan con mayor detalle por separado. 

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