Cardiología Pediátrica
Joshuan Barboza Meca. MCE
Introducción
Desarrollo de la sangre y del aparato vascular
El desarrollo del aparato vascular empieza en la pared del saco vitelino durante la tercera semana de la gestación (a los 18 días) con la formación de islotes sanguíneos. En este momento el embrión ha alcanzado un tamaño demasiado grande para que el oxígeno llegue a todos los tejidos mediante difusión. Por eso se tienen que desarrollar muy pronto el corazón y el sistema vascular. Como los tejidos que suelen producir células sanguíneas en el adulto no se han empezado a formar, la hematopoyesis en el saco vitelino sirve como adaptación temporal para cubrir las necesidades inmediatas del embrión.
De acuerdo con la hipótesis más extendida, las células fundadoras de los islotes sanguíneos, que se denominan hemangioblastos, tienen una capacidad de desarrollo bipotencial y pueden dar origen tanto a células endoteliales como a células madre hematopoyéticas. Una vez están comprometidas en una de estas dos líneas, las células hijas pierden la capacidad para formar el otro tipo celular. Una hipótesis más reciente postula que cuando los hemangioblastos colonizan el saco vitelino, estas células ya han sido segregadas hacia los linajes hematopoyético y endotelial. Las investigaciones en embriones de ratón sugieren que en vez de formar islotes sanguíneos, las células hematopoyéticas se agregan en una banda sanguínea que rodea el saco vitelino (Figura 1).
Hematopoyesis embrionaria
Las células precursoras hemangiogénicas aparecen por primera vez en el mesodermo posterolateral durante la gastrulación y desde aquí migran a los órganos formadores de sangre iniciales. Bajo la influencia de Runx-1 algunos descendientes siguen el linaje hematopoyético, mientras que otros responden a Hoxa3 y siguen el linaje endotelial. Un tercer grupo sigue otro linaje y terminan formando células de músculo liso vascular. Aunque la formación de la sangre (hematopoyesis) empieza en el saco vitelino, las células derivadas del mismo pronto son sustituidas por otras células sanguíneas, que se originan de forma independiente en otros focos de hematopoyesis.
Los islotes sanguíneos contienen células madre hematopoyéticas pluripotenciales, que pueden originar la mayor parte de los tipos celulares presentes en la sangre embrionaria. Los eritrocitos producidos en el saco vitelino son células nucleadas grandes que penetran en la corriente sanguínea justo antes de que el tubo cardíaco empiece a latir, en torno al día 22 de la gestación. Durante las primeras 6 semanas los eritrocitos circulantes derivan mayoritariamente del saco vitelino, pero en ese momento se están preparando las fases siguientes de la hematopoyesis.
El análisis de embriones humanos ha demostrado que, comenzando en el día 28, la hematopoyesis intraembrionaria definitiva empieza en pequeños agregados de células (acúmulos paraaórticos) en el mesodermo esplacnopleural asociado a la pared ventral de la aorta dorsal, y poco después en la región aorta /cresta genital/ mesonefros (AGM). Los precursores celulares de la región AGM alcanzan por vía sanguínea los lugares formadores de sangre del hígado, del saco vitelino y de la placenta. Las células madres hematopoyéticas formadas en la región AGM, el saco vitelino y en la placenta son transportadas hasta el hígado a través de la circulación de este órgano. Hacia las 5 o 6 semanas de gestación, los focos de hematopoyesis van siendo cada vez más destacados en el hígado.
Tanto en el saco vitelino como en los primeros focos de hematopoyesis embrionaria, las células endoteliales conservan durante un breve período la capacidad de dar origen a células productoras de sangre. En la actualidad, existen evidencias de que en la región AGM la señalización del óxido nítrico, resultante del intenso esfuerzo causado por el flujo sanguíneo en las células endoteliales, puede inducir la transformación en células madre hematopoyéticas.
Los eritrocitos que se producen en el hígado son bastante distintos a los derivados del saco vitelino. Aunque siguen siendo mucho más grandes que las células sanguíneas rojas normales del adulto, los eritrocitos de origen hepático no tienen núcleo y contienen distintos tipos de hemoglobina. Hacia las 6-8 semanas de gestación en el humano, el hígado sustituye al saco vitelino como principal fuente de células sanguíneas. Aunque el hígado sigue produciendo hematíes hasta el período neonatal temprano, su contribución empieza a decaer en el sexto mes de gestación. En este momento, la formación de sangre se desplaza hacia la médula ósea, el lugar definitivo de la hematopoyesis en el adulto. Este desplazamiento está controlado por el cortisol secretado en la corteza suprarrenal fetal. En ausencia de cortisol, la hematopoyesis permanece confinada en el hígado. Antes de que dicha hematopoyesis se establezca por completo en la médula ósea se pueden formar pequeñas cantidades de sangre en el epiplón y posiblemente en el bazo.
Aspectos celulares de la hematopoyesis
Las primeras células madre hematopoyéticas que se originan en el embrión son verdaderamente pluripotenciales, porque pueden dar origen a todos los tipos celulares presentes en la sangre. Estas células madre pluripotenciales, que a veces se denominan hemocitoblastos, tienen gran capacidad proliferativa. Producen gran número de progenitores, la mayor parte de los cuales son células en el siguiente estadio de diferenciación, aunque también producen un pequeño número de células de su tipo pluripotencial original, que actúan como una reserva para reponer distintas líneas individuales de células en caso de necesidad. En fases muy precoces del desarrollo, la línea de células que forman sangre de manera activa se subdivide en dos linajes distintos. Las células madre linfoides producen en última instancia las dos líneas de linfocitos: los linfocitos B (responsables de la producción de anticuerpos) y los linfocitos T (que se encargan de las reacciones inmunes celulares). Las células madre mieloides son precursoras de las otras líneas de células sanguíneas: los eritrocitos, los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos), los monocitos y las plaquetas. Las células madre de la segunda generación (linfoides y mieloides) son todavía pluripotenciales, aunque su capacidad de desarrollo está restringida, ya que ninguna de ellas puede dar lugar a descendencia del otro tipo (Figura 2).
Según su comportamiento en determinadas situaciones experimentales, las células madre hematopoyéticas se denominan a menudo unidades formadoras de colonias (CFU). Las células madre de primera generación se llaman CFU-ML, porque pueden originar líneas celulares linfoides y mieloides. Las células madre de segunda generación reciben el nombre de CFU-L (linfocitos) y de CFU-S (bazo) (determinadas a partir de experimentos en los que la diferenciación de células madre se estudió en bazos irradiados). En todos los casos la progenie de las CFU-ML y las CFU-S son células madre comprometidas, que sólo pueden dar origen a un tipo de célula sanguínea madura. Los tipos celulares que forman cada linaje deben atravesar varios estadios de diferenciación antes de llegar a su fenotipo maduro.
Existen factores estimuladores de colonias (CSF) para cada línea de células sanguíneas. Los CSF son proteínas difusibles que estimulan la proliferación de las células madre hematopoyéticas. Algunos CSF actúan sobre varios tipos de células madre, mientras que otros sólo estimulan a un tipo. Aunque todavía falta mucho por conocer sobre los puntos de origen y los mecanismos de acción de los CSF, muchos parecen ser producidos de forma local por las células del estroma de la médula ósea y algunos pueden almacenarse en la matriz extracelular local. Los CSF se unen a las células madre diana por un pequeño número de receptores de la superficie. A nivel funcional, los CSF representan mecanismos para estimular la expansión de determinados tipos de células sanguíneas si surge la necesidad. El reconocimiento de la existencia de CSF ha suscitado un notable interés sobre su aplicación clínica en los trastornos caracterizados por una deficiencia de leucocitos (leucopenia).
Eritropoyesis
La eritropoyesis se produce en tres oleadas durante el desarrollo embrionario. La primera oleada comienza con los precursores en el interior del saco vitelino, que producen eritrocitos nucleados primitivos que maduran en el interior del torrente sanguíneo. La segunda oleada también comienza en el interior del saco vitelino, pero las células precursoras colonizan el hígado embrionario y producen la primera generación de eritrocitos fetales definitivos, que serán dominantes durante el período fetal. La tercera oleada se compone de células precursoras que entran en el hígado a partir del mesodermo de la región AGM y de la placenta. Algunas de estas células progenitoras eritroides definitivas envían su progenie directamente desde el hígado al torrente sanguíneo como eritrocitos fetales definitivos. En otros casos serán la semilla de la médula ósea y producirán eritrocitos de tipo adulto en el período fetal tardío.
El linaje de los eritrocitos representa una línea de descendientes de las células CFU-S. Aunque las células progenitoras eritroides están restringidas a formar eritrocitos, existen muchas generaciones de células precursoras. Los primeros estadios de la eritropoyesis se reconocen por el comportamiento de las células precursoras en cultivo, más que por diferencias morfológicas o bioquímicas. Éstas son las denominadas unidades formadoras de brotes eritroides (BFU-E) y CFU eritroides (CFU-E), respondiendo cada una de ellas a estímulos distintos. Los precursores CFU-S pluripotenciales responden a la interleucina 3, un producto de los macrófagos de la médula ósea adulta. Una hormona denominada promotora de la actividad de brote estimula las mitosis en los precursores BFU-E. Una célula CFU-E, que tiene menor capacidad proliferativa que una BFU-E, necesita la presencia de eritropoyetina como factor estimulante.
La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la síntesis del ARN de la globina y se produce por vez primera en el hígado fetal. Posteriormente en el desarrollo, la síntesis se desplaza al riñón, que permanece como punto de producción de eritropoyetina en el adulto. En condiciones de hipoxia (p. ej., pérdida de sangre o gran altitud), la producción de eritropoyetina por los riñones se incrementa, lo que estimula la formación de más hematíes para compensar así el aumento de la demanda. En la eritropoyesis adulta el estadio de CFU-E parece uno de los que mejor responde a estímulos ambientales. La placenta parece ser impermeable a la eritropoyetina y esta propiedad aísla al embrión de los cambios en los niveles maternos de esta sustancia y elimina la influencia de la eritropoyetina fetal sobre el aparato de formación sanguínea de la madre.
Una o dos generaciones después del estadio de CFU-E se pueden reconocer sucesivas generaciones de precursores de eritrocitos por su morfología. El primer estadio reconocible es el proeritroblasto, una célula grande y muy basófila que todavía no produce suficiente hemoglobina como para detectarla mediante análisis citoquímicos. Esta célula tiene un nucléolo grande, mucha cromatina nuclear no condensada, numerosos ribosomas y una elevada concentración de ARNm para la globina. Estas características citológicas son típicas de una célula indiferenciada.
Los siguientes estadios de diferenciación eritroide (basófilos, policromatófilos y eritroblastos ortocromáticos) se caracterizan por cambios progresivos en el balance entre la acumulación de hemoglobina recién sintetizada y la disminución de la maquinaria para la producción de ARN y más tarde del aparato para la síntesis de proteínas. El tamaño global de la célula disminuye y el núcleo se hace cada vez más picnótico (menor y con cromatina más condensada), hasta que al final es expulsado en el estadio de eritrocito ortocromático. Tras la pérdida del núcleo y de la mayor parte de las organelas citoplasmáticas, las células rojas inmaduras, que aún contienen un pequeño número de polisomas, son los reticulocitos. Éstos se liberan a la corriente sanguínea, donde siguen produciendo pequeñas cantidades de hemoglobina durante 1 o 2 días (Figura 3).
El estadio final de la hematopoyesis es el eritrocito maduro, que representa la célula terminal diferenciada, porque ha perdido su núcleo y la mayor parte de sus organelas citoplasmáticas. Los eritrocitos en los embriones son más grandes que sus equivalentes adultos y su vida media es más corta (de 50 a 70 días en el feto frente a 120 días en los adultos).
Síntesis de la hemoglobina y su control
Tanto los eritrocitos como la hemoglobina que contienen pasan por transiciones en sus isoformas durante el desarrollo embrionario. La molécula de hemoglobina adulta es un complejo compuesto de hemo y de cuatro cadenas de globina: dos cadenas alfa y dos beta. Tanto las subunidades alfa como las beta son productos de genes localizados en los cromosomas 16 y 11, respectivamente. Las distintas isoformas de las subunidades se codifican de forma lineal en estos cromosomas.
Durante el período de la hematopoyesis en el saco vitelino, se producen isoformas de globina embrionaria. La primera hemoglobina embrionaria, a veces denominada Gower 1, se compone de dos cadenas ζ (de tipo α) y dos ε (de tipo β). Tras pasar por dos formas de transición, la síntesis de hemoglobina entra en un estadio fetal hacia las 12 semanas, que corresponde con el desplazamiento del lugar de la eritropoyesis desde el saco vitelino al hígado. La hemoglobina fetal está constituida por dos cadenas α de tipo adulto, que se forman muy pronto en la embriogénesis, y dos cadenas γ, la principal isoforma fetal de las cadenas β. La hemoglobina fetal es la forma predominante durante el resto del embarazo. El principal valor adaptativo de esta isoforma fetal de la hemoglobina es que muestra una mayor afinidad por el oxígeno que la forma adulta. Esto es ventajoso para el feto, que depende de las concentraciones maternas de oxígeno. Hacia la semana 30 de la gestación empieza a producirse un cambio gradual de la hemoglobina fetal por la tipo adulta, siendo el tipo 22 el predominante. Existe una variante menor, aunque parecida a nivel funcional, es la 22 (Figura 4).
ANGIOGÉNESIS Y VASCULOGÉNESIS
TIPOS CELULARES EN EL CORAZÓN Y SUS ORÍGENES
El corazón maduro tiene tres capas de células: el endocardio, el epitelio que recubre la capa de una célula de espesor; el miocardio, una red orientada precisamente de los miocitos que realizan el trabajo contráctil del corazón; y el epicardio, un epitelio que cubre la superficie externa del corazón. Más allá de esto, el corazón reside dentro de un saco pericárdico, similar en composición y función a la pleura, que cubre los pulmones.
Gran parte del corazón tiene su origen embrionario de un campo de células mesodérmicas que se refiere como el mesodermo cardiogénico. Las formas primitivas del tubo de corazón como una estructura de dos capas, con un endocardio y el miocardio, ambos tipos de células procedentes de mesodermo cardíaco. El endocardio permanece como un epitelio, pero un subconjunto de células delimitan e invaden la matriz proteínica entre el endocardio y el miocardio para formar las almohadillas endocárdicas. Estas células serán vitales para el desarrollo adecuado de la válvula y completar septación de las aurículas y los ventrículos.
Hay un campo secundario apreciado recientemente de mesodermo cardíaco que entra en el corazón después de la formación del tubo cardíaco primitivo y contribuye principalmente a los ventrículos y la región de flujo de salida del corazón. También denominado el campo del corazón anterior; esta es una población de mesodermo cardíaco anterior y medial al campo corazón original, que rodea el saco aórtico.
Aunque la mayor parte del corazón viene de mesodermo cardíaco, hay algunas poblaciones críticas de células que migran hacia el corazón en desarrollo desde fuera. Éstas son células de la cresta neural, que migran desde los arcos branquiales en desarrollo e inervan el corazón, así como forman la mayor parte del músculo liso de la aorta proximal. La migración de la cresta neural es importante para el sistema de desarrollo de arco aórtico, las arterias pulmonares, y ductus arterioso. Otra población externa de las formas celulares que hacen importantes contribuciones al corazón maduro es un grupo de células que forma dorsal e inferior al tubo cardíaco conocido como el órgano proepicárdico. El origen de estas células es un tema de debate; una teoría más aceptada es que se derivan de primordio hepático. Estas células se expanden como una lámina epitelial que cubre la superficie del corazón para formar el epicardio. Por lo tanto, además de los cardiomiocitos, el corazón está compuesto por las células del epitelio y los orígenes de la cresta neural que migran con precisión espacial y temporal durante el desarrollo cardíaco.
FORMACIÓN DE LA MEDIA LUNA EMBRIONARIO CARDIACA Y TUBO DE CORAZÓN
En sus primeras etapas, existe el embrión como un disco de doble capa de dos láminas epiteliales de células suspendidas entre dos cavidades llenas llenas de líquido, el saco vitelino y la cavidad amniótica. La capa ventral (hacia el saco vitelino) es el hipoblasto, que eventualmente será relegado a estructuras extraembrionarias. La capa dorsal (frente a la cavidad amniótica) es el epiblasto, que en realidad va a formar los 3 capas germinales embrionarias: ectodermo (sistema nervioso y la piel), el mesodermo (corazón, el esqueleto, los músculos y el tejido conectivo), y el endodermo (intestino). Mesodermo y endodermo embrionario se separan del ectodermo primitivo por un proceso conocido como la gastrulación. La gastrulación comienza como una forma de ranura en el epiblasto empezando por el extremo de la cola (caudal) y que se extiende poco a poco cranealmente a un punto final conocido como la placa precordal. La ranura se conoce como la línea primitiva, y su borde de ataque del nodo primitivo. A lo largo de la línea primitiva, las células del epiblasto de la lámina epitelial invaden el espacio potencial entre el epiblasto e hipoblasto. El corazón se forma como una media luna de células craneales a la placa precordal y que se extienden a lo largo de ambos lados. Las células a cada lado de esta región han migrado a través de la porción media de la racha y son precursores de los miocitos ventriculares. Finalmente, las células más laterales y caudal son los que han migrado a través de la parte más posterior de la racha y se convertirá en miocitos auriculares (Figura 6).
LOOPING Y LATERALIDAD DEL TUBO DEL CORAZÓN
La media luna cardíaca es una estructura simétrica y se fusiona en un tubo cardíaco inicialmente simétrica de apariencia. Esto ocurre cuando el ectodermo dorsal a la media luna es plegable para crear el canal neural, y el endodermo inicialmente ventral de la media luna es plegable para crear el intestino anterior. Como las formas del intestino anterior, se mueve dorsalmente, empujando la media luna cardiaca ventralmente y medialmente, de tal manera que los dos brazos de la media luna se fusionan en un tubo directamente en frente del intestino anterior. Como se produce la fusión de los campos del corazón, el corazón ya late. En un feto humano esto ocurre en aproximadamente a los 22 días de gestación. Durante la próxima semana, hay un enorme crecimiento de la cabeza, de modo que el corazón pasa de ser la estructura más "craneal" en el embrión.
A medida que la cabeza crece hacia arriba y sobre el tubo de corazón, el tubo propio corazón comienza a sufrir un cambio drástico en la forma conocida como bucle. Aquí el tubo corazón pierde su simetría. La asimetría izquierda-derecha básica del embrión se establece durante la gastrulación por gradientes de concentración de los factores de Sonic Hedgehog (Shh) y factor de crecimiento fibroblástico 8 (FGF-8). Este gradiente se crea por el movimiento ciliar en el nodo primitivo y provoca una cascada de genes aguas abajo para ser activado, incluyendo nodal, zurdo, y Pitx-2. Morfológicamente, la torsión cardíaca implica el crecimiento diferencial, con una mayor proliferación de miocitos lo largo de la curvatura exterior que interior incluidos los que se añade desde el campo cardíaco secundario. Todo esto sirve para alargar la puerta del tracto de salida y ampliar los ventrículos relativos a las aurículas. Además, hay fuerzas mecánicas de tracción, torsión, y realineación de estructuras del tubo cardíaco primitivo. Se cree que esto implicará el citoesqueleto, incluyendo la miosina no muscular, los microtúbulos, y los haces de actina no musculares.
Looping normal ocurre a la derecha (D-bucle), es decir, el seno venoso y aurículas se mueven hacia la izquierda y posterior, y los ventrículos y bulbo cardíaco se mueven a la derecha y anterior. Es importante destacar que el polo venoso craneal también se mueve de tal manera que se alinee con el polo arterial a lo largo del eje del cuerpo horizontal. El bulbo cardíaco permanece a la derecha del ventrículo primitivo. La curvatura exterior anterior es un área de rápido crecimiento del miocardio y la expansión para formar las cámaras ventriculares. La curvatura interior posterior experimenta un crecimiento más lento y actúa más bien como un punto de apoyo para el proceso de bucle. La curvatura interior del miocardio contribuye al canal atrioventricular y es crítica para la formación de las almohadillas endocárdicas.
ANOMALÍAS EN TORSIÓN CARDIACA
A veces, de enlace puede ocurrir a la izquierda, con el polo venoso y moviendo hacia la derecha aurículas y los ventrículos. Esto se conoce como L-looping y más comúnmente se produce como una entidad que se denomina transposición congénitamente corregida. Cuando la aorta es a la izquierda de la arteria pulmonar (paralelo, no cruzado), la circulación resultante es del ventrículo izquierdo a la arteria pulmonar y del ventrículo derecho a la aorta. Además, a menudo hay otros defectos cardiacos que van desde un defecto septal ventricular con estenosis de la válvula pulmonar a los defectos más complejos que involucran hipoplasia de uno de los ventrículos o hipoplasia, aplasia o malformación de una o más válvulas.
L-bucle también puede estar asociada con defectos más globales conocidos como síndromes de heterotaxia. En heterotaxia, asignaciones de izquierda-derecha a lo largo del eje del cuerpo son aleatorios. Por lo tanto, es posible tener asimetría imagen especular, o simetría bilateral, ya sea con dos lados derecho o dos lados izquierdo. Esto a menudo se denomina isomería derecha o izquierda. Esto puede afectar el abdomen, los pulmones y el corazón. En el abdomen, el intestino, el hígado y el bazo pueden invertirse de normal (situs inversus abdominal). Puede haber mala rotación del intestino y anomalías del árbol biliar. El bazo, siendo una estructura normalmente del lado izquierdo, se puede duplicar en isomerismo izquierdo (poliesplenia), y ausente en isomerización derecha (asplenia). Los pacientes asplénicos requieren profilaxis antibiótica en la infancia para proteger contra las infecciones bacterianas. Los pacientes poliesplénicos tienen isomería derecha de los pulmones y el corazón también. Anormalidades pulmonares en heterotaxia se manifiestan en la anatomía bronquial y pulmonar. El pulmón normal izquierdo está bilobulado y el bronquio principal izquierdo se desplaza por debajo de la arteria pulmonar izquierda (hiparterial). El pulmón derecho normal es trilobulado y el bronquio principal se desplaza por encima de la arteria pulmonar derecha (eparterial). Por lo tanto, el examen cuidadoso de una radiografía de tórax en isomerismo izquierdo revela bronquios hiparterial bilateral y en isomerismo derecho muestra bronquios eparterial bilateral. En el corazón, la unilateralidad de la aurícula es aleatorio en heterotaxia. Aquí las aurículas puede ser normal (situs solitus), derecha izquierda invertida (situs inversus), o poco clara (heterotaxia). Las aurículas se definen prácticamente por su retorno venoso, sistémica a la aurícula derecha y pulmonar hacia la izquierda. Pero en heterotaxia esto no siempre es posible, como las venas pulmonares sistémicas o sistémicas pueden volver a ambas aurículas. Las venas pulmonares que crecen desde los pulmones en desarrollo normalmente se unen a la pared posterior de la aurícula izquierda. Por último, ciertos patrones de defectos cardiacos adicionales a menudo acompañan asplenia / isomerismo derecho. Estos incluyen el fracaso de la tabicación de los ventrículos que resulta en un ventrículo único, el subdesarrollo pulmonar (estenosis o atresia de la válvula pulmonar), la vena cava superior bilateral, y el retorno venoso pulmonar anómalo. Para poliesplenia / isomerismo izquierdo, defectos comúnmente asociados incluyen defectos de cojín endocárdicos, lesiones obstructivas izquierdas como la coartación de la aorta, y la interrupción de la vena cava inferior (VCI) con la continuación ácigos a la vena cava superior.
TABICACIÓN DE LA ENTRADA VENTRICULAR
Cojinetes endocárdicos
Después de que ocurre la torsión cardíaca, la orientación del tubo de corazón ha cambiado drásticamente, pero la progresión del flujo de sangre a través de ella sigue siendo esencialmente de la misma secuencia. Segmentos de entrada y auriculares son hacia la izquierda, y el ventrículo y la salida son a su derecha.
Durante la siguiente fase de desarrollo del corazón, las estructuras auriculoventricular (entrada) y ventriculoarteriales (salida) se tabicarán de manera que hay una válvula de entrada y una salida con válvula para cada ventrículo. En los embriones humanos, esto ocurre durante la semana 7 de la gestación. Estas válvulas se forman principalmente a partir de las almohadillas endocárdicas. Los cojines endocárdicos también son fundamentales para completar el desarrollo ventricular, completando las porciones del tabique adyacentes a las válvulas AV.
Dentro del tubo cardíaco primitivo, incluso antes del bucle, hay constricciones débiles en el surco auriculoventricular y en la formación de conotruncus. Los cojines endocárdicos aparecen inicialmente como hinchazones en el tabique auriculoventricular y segmentos conotruncales del corazón primitivo, a las seis semanas de gestación. Las hinchazones son causadas como células del revestimiento interno del corazón (endocardio) y migran a la matriz extracelular en entre el endocardio y el miocardio. La señalización que implican la familia TGF-β entre el miocardio y el endocardio desempeñan un papel crucial en la iniciación y el mantenimiento de este proceso. Las células de laminación cambian de fenotipo en un proceso conocido como transformación mesenquimal-epitelial.
Tanto en el canal AV y conotruncus, se forman cuatro cojines distintos, nombrados por sus localizaciones anatómicas. Para el canal AV estos son superior, inferior, lateral izquierdo y lateral derecho. En el conotruncus tienen razón, dorsal superior, derecha, izquierda inferior y ventral izquierdo. Los amortiguadores AV y conotruncales están separados con una excepción importante: El cojín conal ventral izquierdo y el cojín AV superiores están en la continuidad a lo largo de la curvatura interna del corazón. Esta proximidad persistirá en el corazón totalmente septado como la continuidad de la válvula aórtica mitral. Los septos auriculoventricular así como los cojines superiores e inferiores crecen y se extienden, finalmente en la fusión en la línea media. Esto da lugar a la separación completa del canal AV en los lados izquierdo (mitral) y derecha (tricúspide). Las válvulas AV forman a partir de restos de los cojines: una válvula mitral hacia la izquierda con dos valvas, y una válvula tricúspide hacia la derecha con tres valvas.
El fracaso de la fusión completa entre los cojines superiores e inferiores en los resultados de la línea media es una hendidura dentro de la valva anterior de la válvula mitral. Esta es una forma leve de un defecto de relieve endocárdico, a menudo asociada con un defecto septal atrial primum y conocido como un canal auriculoventricular parcial. La valva septal de la válvula tricúspide también se forma por estos cojines superiores e inferiores y puede ser anormal, así, aunque esto es menos a menudo clínicamente significativa.
TABICACIÓN VENTRICULAR DEL TRACTO DE SALIDA:
Mientras que los cojines AV forman un quid tridimensional del corazón, los cojines conotruncales forman una espiral tridimensional, completando una rotación de casi 180 grados. Durante la tabicación de los tractos de salida, el bulbo cardíaco primitivo es separable en dos segmentos, el tronco adyacente a la salida de la aorta, y los conos adyacentes al miocardio ventricular. Los cojines inferiores superiores e izquierda son correctas dentro de la región del tronco y contribuirán al tabique aorticopulmonario. Los cojines dorsal derecha y ventral izquierda están dentro de la región de cono y son importantes para la formación de la válvula pulmonar y aórtica, y para la finalización de la tabicación entre los ventrículos a nivel de las válvulas pulmonar y aórtica.
Una vez más, para que este proceso se produzca correctamente, la continuidad de la almohadilla AV superior y la izquierda cojín cono ventral es crítica. Para alinear las grandes arterias septadas directamente en los ventrículos, el tronco arterial debe desplazarse hacia la izquierda. Hay pruebas de modelos de ratones que de no lograr la continuidad de la almohadilla AV superior y dejados resultados cojín cono ventrales en la mala alineación de los dos grandes arterias más el ventrículo derecho, junto con un defecto septal ventricular (van den Hoff et al, 1999; Waller et al, 2000). Clínicamente, se trata de una entidad conocida como dou- ventrículo derecho ble-salida (DSVD). Parte de la definición clínica de un DSVD es la presencia de un segmento de cono de ambos ventrículos (cono bilateral). Anatómicamente, el cono normal es un "cuello" musculoso dentro del ventrículo derecho entre las válvulas tricúspide y pulmonar. Embrio lógicamente, esto es un remanente del cono del tubo cardíaco primitivo que es retenida por el ventrículo derecho. En el ventrículo izquierdo, la fusión de la AV superior y la izquierda ventures cen- conales cojines resultados en la continuidad aórtica mitral y la falta de un segmento conal. Si no se producen esta fusión de cojines y desplazamiento izquierda bajo la tutela del tronco, a continuación, un cono se retiene en el tracto de salida del ventrículo izquierdo, que está mal posicionado a la derecha.
Tracto de salida ventricular
El tracto de salida en desarrollo tiene la complejidad añadida de contribuciones de fuera del tubo cardíaco primitivo. Estos incluyen dos importantes poblaciones de células de la cresta neural, y las células del corazón de campo anterior. Los datos recientes con respecto a la expresión de genes en el campo del corazón secundaria han demostrado papeles recién apreciadas por varios genes ya estudiados en el campo del corazón primaria, incluyendo Hand1, Nkx2-5, Gata4 y MEF2. Defectos de expresión génica aquí pueden provocar anomalías como hipoplasia y del tracto de salida ventriculares derechas, incluyendo la tetralogía de Fallot. La segunda población de células que migran en los tractos de salida en desarrollo es la cresta neural cardiaca. Las células neurales se originan en el rombencéfalo anterior, y migran como una hoja a través de la región faríngea y en los arcos aórticos. El tercer, cuarto y sexto arcos son los sitios principales de la migración de la cresta neural. Las células de la cresta neural rodean los epitelios de las arterias del arco y se extienden en el tronco y el cono proximal. Estas células de la cresta neural también son importantes para el desarrollo de la paratiroides cerca, tiroides y glándulas del timo.
SEPARACIÓN DE AORTA Y LA ARTERIA PULMONAR: DEXTROPOSICIÓN NORMAL
Dentro del segmento de tronco, la tabicación también ocurre durante la remodelación del cono. Esto normalmente se produce como los cojines del tronco fusible en forma de espiral. Comenzando en el nivel de las válvulas AV, la arteria pulmonar de nueva formación es directamente anterior a la aorta. Además a lo largo del tracto de salida, la arteria pulmonar y la aorta son más de izquierda a derecha el uno al otro, ya que la espiral se extiende. Con los arcos de la aorta a la izquierda, el arco transversal proximal pasa por delante de la arteria pulmonar, completando un giro de 180 grados de la espiral. Si este giro de 180 grados no se produce o es incompleta, el resultado es transposición grandes arterias. Esto se define por la válvula aórtica ser anterior a la válvula pulmonar.
FORMACIÓN DE LA VÁLVULA CARDIACA
El desarrollo de la válvula cardiaca comienza con los cojines endocárdicos durante la semana 7 de gestación, pero la formación de atrioventricular maduro (mitral y tricúspide) y las válvulas semilunares (aórtica y pulmonar) toma varias semanas para la terminación. Como los cojines de marcación endocárdica se agrandan, sobresalen en el lumen del corazón. Aquí, a reserva de flujo constante de sangre, las protuberancias se condensan y se alargan.
Las válvulas se someten a una amplia remodelación de la matriz extracelular; en el caso de las válvulas semilunares, esto se traduce en una capa fibrosa (principalmente colágeno) en el lado arterial, una capa esponjosa (glicosaminoglicanos) en el medio, y una capa elástica (elastina) en el lado ventricular. En el caso de las válvulas semilunares, este proceso de remodelación de los cojines endocárdicos continúa a través del último trimestre del embarazo y en el periodo neonatal.
DESARROLLO DE LOS VENTRÍCULOS Y SEPTO
El tabique ventricular es muscular y compuesto por un saliente de miocardio ventricular que se inicia en el vértice del ventrículo primitivo y se extiende dentro de la cavidad ventricular. Como el tabique se extiende hacia arriba, la separación se vuelve casi completa. Existe controversia en cuanto a cómo el tabique se extiende tan rápidamente para formar una pared entre los ventrículos izquierdo y derecho. Parte de la respuesta parece ser la rápida proliferación de estos miocitos, que retienen la capacidad de dividirse incluso como un miocardio de trabajo. Esta propiedad se pierde poco después del nacimiento, por lo que el miocardio maduro es en su mayor parte incapaz de proliferación. Pequeños defectos musculares ventriculares septales (VSD) son muy comunes en los recién nacidos.
Hemos dicho que a medida que el septo muscular, crece y se extiende desde el ápex del ventrículo, la separación entre los ventrículos izquierdo y derecho se convierte en casi completa. Hay dos regiones importantes de todo el tabique ventricular que se completa con cojines endocárdicos. En primer lugar, los cojines endocárdicos AV forman el tabique posterior adyacente a las válvulas AV. En segundo lugar, los cojines conales forman el tabique conal debajo de las grandes arterias.
Los ventrículos izquierdo y derecho se diferencian no sólo por su posición relativa entre sí, sino también en su estructura básica muscular y en su función. Cada ventrículo funcionalmente puede subdividirse en regiones de entrada y salida. El VD, como hemos discutido, tiene un segmento conal por lo tanto se conoce como un ventrículo tripartita. En el corazón maduro, el VI es un sistema de alta presión, conectado a presiones sistémicas, mientras que el VD está conectada a la circulación pulmonar de inferior presión. En el embrión, el miocardio se espesa y se arregla en los procesos conocidos como trabeculación y compactación. Trabeculación se refiere a las proyecciones de tejido muscular, en el lumen del ventrículo, de tal manera que la superficie interna ya no es de paredes lisas, sino estriada. La compactación se refiere a la alineación de los miocitos al azar y sin apretar, como lo son en el miocardio inmaduro, en haces de miocitos apretadas y bien coordinados que trabajan como una unidad en el miocardio maduro.
DESARROLLO DEL ATRIO Y FIBRILACIÓN DEL SEPTUM
Al igual que el tabique ventricular, el tabique auricular comienza como una cresta de tejido muscular, superior y línea media, que se expande para dividir el lado derecho de la aurícula que contiene el orificio del seno venoso desde el lado izquierdo del atrio que contiene el orificio de la común vena pulmonar. Esta estructura se conoce como el septum primum, y crece inferiormente hacia los cojines de fusión AV. Los cojines de fusión de AV se forman la parte inferior del tabique auricular. El septum secundum es mucho más rígido que el septum primum, que bate abierta para permitir de derecha a izquierda el flujo. Después del nacimiento y la separación de la placenta de baja resistencia, la presión de la aurícula izquierda se eleva significativamente y la derivación auricular invierte. Esto hace que el septum primum efectúe un sello contra el tabique secundum, a menudo dejando una pequeña abertura conocido como el foramen oval. Un foramen oval permeable, por lo general de 3 mm o menos con un grado trivial de flujo de izquierda a derecha, es un hallazgo normal en un recién nacido e incluso en muchos niños mayores y adultos. Un defecto mayor de 5 mm puede constituir un defecto septal auricular secundum (CIA), una verdadera deficiencia en el tejido septal auricular en la región del foramen oval.
DESARROLLO VENOSO SISTÉMICO Y PULMONAR
El seno venoso del tubo cardíaco primitivo es una estructura simétrica y recibe tres conjuntos de pares de venas sistémicas (izquierdo y derecho): el vitelino, umbilical y cardinales comunes. Esta es la situación en la gestación de 4 a 5 semanas.
Las venas vitelinas regresan del saco vitelino, una estructura que se comunica con el intestino primitivo a través del conducto de línea vitelina.
Las venas umbilicales regresan de la placenta trayendo sangre oxigenada. Estos son los primeros en desarrollar, por la gestación de 3 semanas. A medida que se desarrolla el hígado, las venas umbilicales desarrollan conexiones con el plexo venoso del hígado, y la conexión los involuciona a un seno venoso. Fuera del embrión y dentro del cordón umbilical, las venas umbilicales izquierdo y derecho se funden en uno; por lo tanto hay una sola vena umbilical en el recién nacido. Dentro del embrión, los segmentos izquierdo y derecho se mantienen separados, y la vena umbilical izquierda se convierte conectados a las venas hepáticas derecha a través de un nuevo canal que forma, el conducto venoso. Esta circulación está formado por la séptima semana de gestación. Una vez más las venas umbilicales están llevando sangre oxigenada a la aurícula derecha. Este flujo se dirige principalmente hacia el septo auricular, y por lo tanto principalmente a través del foramen oval en la aurícula izquierda y la circulación sistémica.
Las venas cardinales llevan el retorno venoso desde el embrión propiamente dicho. Las venas cardinales comunes izquierda y derecha son segmentos relativamente cortos que se conectan al seno venoso. A cada lado, anterior y venas cardinales posteriores se unen para formar la vena cardinal común; el cardinal anterior se encarga del retorno venoso de la parte superior del cuerpo y el posterior de la parte inferior del cuerpo. La vena cardinal común derecha será la vena cava superior en la circulación maduro. La vena cardinal común izquierda y el segmento izquierdo del seno venoso forman el seno coronario, que recibe el retorno venoso desde el sistema coronario.
Las venas pulmonares crecen en progresivamente a partir de la vasculatura pulmonar en desarrollo, primero como una vena pulmonar común de ambos pulmones. Esta vena se funde en la parte posterior de la aurícula izquierda. A medida que el atrio se expande, la vena pulmonar común se absorbe cada vez más en la pared trasera, de tal manera que primero 2, a continuación, 4 de sus ramas distales eventualmente entrar independientemente en la aurícula izquierda, 2 desde la izquierda y 2 desde el pulmón derecho. El segmento auricular original del tubo de corazón no es parte de las aurículas que funcionan en el corazón maduro, en vez relegados a la derecha e izquierda apéndices auriculares.
DESARROLLO DEL CAYADO AÓRTICO
El tubo cardíaco primitivo se conecta a la salida de la aorta, el precursor de la aorta ascendente, y comienza a bombear a la circulación sistémica en desarrollo del embrión tan pronto como se forma. El saco aórtico se conecta a dos aortas dorsales posteriormente a través de una raíz aórtica, lo que da lugar a una serie de arcos, los arcos branquiales. Nuevamente, estas estructuras están emparejados, y hay un total de seis pares, aunque no todos son patentes al mismo tiempo. Arcos 1 a 4 llevan el flujo sanguíneo en la 4 semana de gestación.
Arcos 1 y 2 en su mayoría retroceden completamente, aunque algunas partes contribuyen a algunas de las arterias de la cara. Arco 3 no persiste como un arco, pero contribuye a la formación de las arterias carótidas, tanto izquierdo y derecho. La extremidad izquierda de arco 4 permanece en continuidad con la raíz aórtica, juntos haciendo hasta el verdadero arco aórtico y su primera ramificación, la arteria braquiocefálica (innominada). La extremidad derecha del arco 4 se convierte en parte de la arteria subclavia derecha, que conserva su conexión proximal con la arteria braquiocefálica. Esta remodelación arco se ha producido por 7 semanas de gestación. En algunos casos, ya sea de forma independiente o como parte de otro defecto cardíaco, la extremidad derecha del arco de 4 sigue siendo patente y la izquierda constituye la arteria subclavia izquierda. Arco 5 es pequeño y nunca desarrolla plenamente. El arco 6 forma con el sistema vascular de la arteria pulmonar en desarrollo y constituye las arterias pulmonares izquierda y derecha y la arterioso ductus arterioso. El arco ductal persiste durante toda la vida del feto como otro medio de shunt derecha a izquierda, permitiendo que la sangre desde el ventrículo derecho a pasar por alto la circulación pulmonar y cruzar a la aorta descendente.
ARTERIAS CORONARIAS
Las arterias coronarias fueron durante muchos años asumidas brotar de la aorta ascendente y crecer sobre la superficie del corazón. Esto ahora se sabe que es incorrecta. Las arterias coronarias se derivan de la epicardio del corazón. Temprano en el desarrollo, grupos bilaterales de células aparecen cerca del septo transverso, donde el brote de hígado se acerca al corazón. Estas células se extienden sobre la superficie del corazón como un epitelio, formando el epicardio. Los vasos coronarios forman, crecen, y se fusionan uno con el otro para formar una vasculatura de trabajo. Esto corresponde con el proceso de crecimiento y trabeculación de los ventrículos. Con el aumento de la complejidad y el grosor del miocardio, la difusión simple de nutrientes de la sangre dentro del corazón ya no es adecuado. La vasculatura coronaria, a continuación, proporciona el suministro de sangre necesario un miocardio de trabajo mediante la ampliación de sus buques de superficie a la derecha y a la izquierda para conectar a la aorta justo por encima de la válvula aórtica.
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