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El ensayo NEUROSIS fue un ensayo de alta calidad de budesonida inhalada que comenzó antes de las 12 horas en recién nacidos extremadamente prematuros (de 23 a <28 semanas de gestación) que recibieron soporte respiratorio con presión positiva. El resultado primario del ensayo fue la supervivencia sin necesidad de oxígeno a las 36 semanas después de la edad menstrual. "La dosis de budesonida fue dos inhalaciones (200 μg por bocanada) administradas cada 12 horas en los primeros 14 días de vida y una bocanada administrada cada 12 horas desde el día 15 hasta que los bebés ya no necesitaron oxígeno suplementario y soporte de presión positiva o hasta alcanzaron una edad postmenstrual de 32 semanas ".
La publicación inicial de los resultados mostró una reducción en las necesidades de oxígeno a las 36 semanas, pero un posible aumento en la mortalidad. El resultado combinado fue menos frecuente con la budesonida, una diferencia que tuvo un valor de p de exactamente 0,05, es decir, una probabilidad de que el hallazgo se debiera solo al azar de exactamente 1/20. El informe inicial fue el requerimiento de O2 a las 36 semanas y la mortalidad a las 36 semanas, por lo que no se incluyeron las muertes posteriores.
Desde ese informe original, los autores han estado siguiendo a los bebés y acaban de publicar el seguimiento neurológico y de desarrollo a los 2 años de edad corregida. ( Bassler D y col., Efectos a largo plazo de la budesonida inhalada para la displasia broncopulmonar. N Engl J Med. 2018; 378 (2): 148 - 57 ). El punto de corte que usaron para el retraso del desarrollo fue un puntaje BSID (versión 2) en el IDM de <85. No hubo diferencias entre los grupos, la parálisis cerebral fue marginalmente mayor en el grupo de budesonida, y la ceguera, la sordera y el retraso en el desarrollo fueron marginalmente menos frecuentes. El resultado compuesto fue de aproximadamente 50% en cada grupo, casi todos debido a la (definición muy liberal de) retraso en el desarrollo. La demora en el desarrollo más marcada y los puntajes promedio de Bayley fueron muy similares entre los grupos.
También señalan que hubo más muertes en el grupo de budesonida, un efecto que probablemente no se debió a la probabilidad (19.9% vs. 14.5%, riesgo relativo, 1.37, IC 95%, 1.01 a 1.86, P = 0.04). Señalan que hubo 9 muertes después del límite de 36 semanas establecido para el resultado primario inicial, 8 de las cuales estaban en el grupo de budesonida y 1 de las cuales estaba en los controles. Finalmente, tuvieron 82 muertes de 413 en el grupo de budesonida y 58 muertes de 400 en los controles.
También hubo la misma proporción de bebés en cada grupo que tuvieron una readmisión hospitalaria por razones médicas (46% de budesonida versus 48% de control), el mismo número de esteroides inhalados a largo plazo, broncodilatadores y agonistas de leucotrienos (que los necesitan por más de 2 meses después del alta) el mismo número que necesita oxígeno en el hogar por más de 2 meses1 semana después del alta.
En otras palabras, no hay señales de una ventaja pulmonar a largo plazo y no hay indicios de un impacto en el desarrollo a largo plazo. El único beneficio posible de la budesonida inhalada profiláctica en bebés extremadamente prematuros es que más bebés salieron de oxígeno antes de las 36 semanas posteriores a la menstruación, como lo muestran los resultados de la primera publicación, pero no se salieron de CPAP antes (publicación mediana -La edad menstrual para detener la presión positiva fue de 33,1 frente a 33,4 semanas), ni llegar a casa más temprano (duración de la hospitalización de 91 frente a 93 días).
Esta es otra buena indicación de por qué deberíamos volver a pensar nuestra definición de BPD. El uso temprano y profiláctico de esteroides antiinflamatorios potentes administrados por inhalación redujo el número de bebés que necesitan oxígeno a las 36 semanas, pero no parece haber tenido ningún otro beneficio medible para los bebés. De hecho, un aumento sustancial de la mortalidad, relativamente poco probable que se haya debido a la casualidad, es el único hallazgo clínicamente importante de este estudio.
Me encantaría ver algunos resultados pulmonares más detallados de este estudio, para determinar si hay algún otro beneficio, pero en la actualidad este estudio solo ha demostrado que los bebés tenían más probabilidades de detener el oxígeno después de las36 semanas si eran bebés control en comparación con deteniéndose antes de las 36 semanas si eran receptores de budesonida, pero eso no parece haber tenido ningún otro impacto en sus vidas. Y los bebés de control principalmente suspendieron su oxígeno entre las 36 semanas y la descarga, para tener el mismo número yendo a casa con tanques de O2.
Si ponemos esto en el contexto de otros estudios, ¿dónde estamos ahora? Hay 2 revisiones sistemáticas recientes que son relevantes. Lamentablemente, ambos mezclan estudios de profilaxis muy temprana con esteroides inhalados, con tratamiento temprano de bebés que todavía están ventilados después de unos días, y uno de ellos incluye también el tratamiento del TLP establecido.
El más reciente es Shah VS, et al. Administración precoz de corticosteroides inhalados para prevenir la enfermedad pulmonar crónica en neonatos prematuros de muy bajo peso al nacer. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (en línea). 2017; 1: Cd001969. En esa revisión de los esteroides inhalados, la mayoría de los estudios fueron estudios de tipo "profiláctico" temprano, aunque con diferentes criterios de ingreso. Pero todos, aparte de NEUROSIS, eran pequeños con menos de 31 bebés por grupo, a excepción de un ensayo que reclutó a bebés de entre 3 días y 14 días de vida que estaban siendo ventilados, los bebés tenían menos de 30 semanas y menos de 1250 g. Ese estudio tuvo un tamaño de muestra razonable de 253. Los otros estudios pequeños inscribieron a los niños dentro de las 12 horas, días, de 3 a 4 días, y un estudio fue de 6 a 10 horas después de la segunda dosis de surfactante. No creo que haya suficiente comparación entre el estudio de Cole (el que tiene 253 bebés) y el uso verdaderamente profiláctico de esteroides en los primeros años de vida. Si borramos ese estudio de esta consideración, nos queda, básicamente, el ensayo NEUROSIS con aproximadamente 420 por grupo, y aproximadamente 90 esteroides y 90 controles de los otros ensayos.
Creo que hay un gran problema con el primer informe del ensayo NEUROSIS, que informó un número diferente de muertes en este estudio de seguimiento. Claramente, el estudio se diseñó con el resultado primario de muerte o TLP a las 36 semanas, como tal, que normalmente debería seguir siendo el resultado primario informado. Pero al momento de escribir el primer informe, ya debían haber sabido que había 9 muertes adicionales en el grupo de budesonida (informaron la edad promedio para dar de alta y señalaron en el manuscrito que los bebés fueron seguidos hasta el alta). ¿Por qué no informaron en la publicación inicial que el número de muertes fue significativamente mayor en el grupo de budesonida que los controles? Hubo un aumento del 37% en la mortalidad por el alta (RR 1,37, IC del 95%: 1,01-1,86), pero no puedo ver ninguna mención de eso en la publicación o en los datos complementarios.
Realmente no hay una buena razón para censurar las muertes a las 36 semanas, solo porque el diagnóstico de BPD se realiza en ese momento. "Muerte o NEC" es otro resultado compuesto (cuestionable) utilizado en ensayos neonatales, y, por supuesto, NEC puede ocurrir en cualquier momento después del nacimiento, no creo que haya informes del resultado combinado de NEC en ningún momento o muerte. antes de las 36 semanas. La muerte antes del alta es un resultado mucho más relevante para los bebés y sus familias que la muerte antes de las 36 semanas.
Los ensayos neonatales siempre deben informar la muerte antes del alta, incluso si también se informa la muerte en otro punto.
A principios de este año, la Red neonatal canadiense publicó un análisis que muestra que el diagnóstico de DBP a las 36 semanas no es muy predictivo de la morbilidad respiratoria durante el primer año de vida. Isayama T, y col. Revisión de la definición de displasia broncopulmonar: efecto del cambio de Panoply del soporte respiratorio para neonatos prematuros. JAMA Pediatr. 2017; 171 (3): 271-9 . Se observó que el uso de oxígeno a las 36 semanas no era tan bueno para discriminar entre los bebés con y sin morbilidad respiratoria grave. La necesidad de oxígeno o soporte respiratorio (o ambos) a las 40 semanas fue sustancialmente mejor. Esto es particularmente importante en el contexto de un ensayo, donde una intervención podría reducir la inflamación y reducir las necesidades de O2 a las 36 semanas, pero no mejorar los problemas respiratorios a largo plazo.
Podríamos imaginar, por ejemplo, un ensayo aleatorizado de dexametasona intravenosa como tratamiento de un solo día a las 35 semanas y 5 días. Tal intervención probablemente reduciría enormemente el "BPD" pero es poco probable que tenga mucho efecto sobre la función pulmonar clínicamente importante.
Dado el aumento aparente en la mortalidad y la falta de impacto clínicamente importante en los resultados respiratorios, se deben evitar los esteroides inhalados muy temprano profilácticos.
